李本通， 朱從建， 龔軍

東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京同仁醫(yī)院ICU(江蘇南京 210009)

感染性休克為ICU患者主要的死亡原因，是全身性嚴(yán)重感染致多器官功能受損而誘發(fā)的復(fù)雜性臨床綜合征，多見(jiàn)于嚴(yán)重?zé)齻?、術(shù)后等嚴(yán)重疾病并發(fā)感染者，病死率可高達(dá)50%～87%，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1-2]。臨床上對(duì)感染性休克的治療主要采取臟器功能支持、液體復(fù)蘇以及抗感染治療為主，但是療效欠佳[3]。隨著我國(guó)血液凈化治療技術(shù)的不斷發(fā)展，血液凈化治療被廣泛應(yīng)用于感染性休克的臨床治療中，并取得了較顯著的治療效果[4-5]。血液凈化方法能夠?qū)ρ褐写嬖诘拇罅績(jī)?nèi)毒素、細(xì)胞因子以及炎癥介質(zhì)進(jìn)行吸附，進(jìn)而有效減輕炎癥因子對(duì)器官的損傷，促進(jìn)患者的預(yù)后恢復(fù)[5]。持續(xù)性血液凈化也稱連續(xù)性腎臟替代治療，以往主要用于危重患者的腎臟功能的替代治療，隨著血液凈化治療技術(shù)的快速發(fā)展，許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)性血液凈化技術(shù)能夠有對(duì)休克患者機(jī)體內(nèi)的炎性介質(zhì)予以清除同時(shí)起到改善機(jī)體血液動(dòng)力學(xué)的作用，但是其費(fèi)用較高且單獨(dú)使用存在一定限制性[6-7]。近年來(lái)，有研究指出采用持續(xù)血液濾過(guò)(CRRT)聯(lián)合血液灌注(HP)對(duì)感染性休克患者進(jìn)行治療，能夠顯著降低患者的炎癥因子水平，取得顯著臨床療效[8-9]。但相關(guān)研究較少。本次研究就對(duì)床旁CRRT聯(lián)合HP對(duì)感染性休克患者血流動(dòng)力學(xué)和炎性因子的影響進(jìn)行探討，為感染性休克的臨床治療提供更多的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2019年1月收治我院的感染性休克患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲，平均(45.20±11.86)歲；(2)所有患者均符合華盛頓國(guó)際膿毒癥會(huì)議2001[8]年制定的關(guān)于感染性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)試驗(yàn)室檢查明確感染：心率>90次/min；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)<4×109·L-1或>12×109·L-1；(3)所有患者住院時(shí)間均>48 h。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時(shí)合并慢性腎功能衰竭、腦血管疾病或嚴(yán)重腦外傷患者；(2)低血容量性休克、梗阻性休克、心源性休克或顱內(nèi)病變引起的休克患者；(3)研究近期曾進(jìn)行免疫抑制治療者；(4)處于臨終狀態(tài)者；(5)妊娠期婦女。

所有患者均已簽署知情同意書(shū)，并表示對(duì)研究?jī)?nèi)容理解。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，每組35例。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料比較 例

1.2 方法 所有患者入院后均予以完善相關(guān)檢查，予以抗感染、機(jī)械通氣、臟器支持、液體復(fù)蘇、以及激素治療等常規(guī)治療。對(duì)照組患者予以常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合予以床旁CRRT治療，而觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以床旁CRRT聯(lián)合HP治療，具體如下。

1.2.1 對(duì)照組 采取雙腔股靜脈置管，以股靜脈或鎖骨下靜脈作為置管部位。采用由北京戴博瑞克技術(shù)發(fā)展有限公司生產(chǎn)的DX-10血液凈化儀，向患者實(shí)施持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)模式(CVVH)治療，將置換液速度控制為3 L/h，血流量控制為250 mL/min，濾過(guò)治療時(shí)間為8～10 h/d，持續(xù)治療3 d。濾過(guò)治療期間需密切對(duì)患者的血生化指標(biāo)進(jìn)行觀察，及時(shí)合理地調(diào)整電解質(zhì)溶液的用量。同時(shí)仔細(xì)檢查患者的實(shí)際凝血功能，實(shí)施個(gè)性化的抗凝治療。

1.2.2 觀察組 在予以對(duì)照組患者的治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合予以HP間斷治療：應(yīng)用HA330一次性血液灌注流器(珠海健帆生物科技股份有限公司 國(guó)食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2011第3451213號(hào))，使用肝素抗凝后與血濾器串聯(lián)，首劑靜脈推注15～25 U/kg肝素，繼續(xù)泵入5～15 U/(kg·h)肝素追加，同時(shí)每間隔4 h對(duì)患者的活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，維持活化部分凝血活酶時(shí)間在1.5～2.5倍，對(duì)于有顯著出血傾向的患者停止肝素治療。HP間斷治療每次治療時(shí)間為2 h，持續(xù)治療3 d，連續(xù)治療12 h后需對(duì)血液灌流器進(jìn)行更換。

1.3 觀察指標(biāo) 干預(yù)治療后分別對(duì)兩組患者的呼吸頻率、心率、血清乳酸水平、血液流動(dòng)力學(xué)變化(全血黏度高切、中切、低切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原水平變化、炎性因子[C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)]水平、ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間以及病死率進(jìn)行比較。

1.3.1 血液流動(dòng)力學(xué)測(cè)定 于治療前后清晨患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 mL靜脈血，采用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x對(duì)患者的全血黏度高切、中切、低切，血漿黏度，紅細(xì)胞壓積以及纖維蛋白原進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.2 炎性因子水平測(cè)定 于清晨患者空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)對(duì)兩組患者的血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10水平進(jìn)行測(cè)定，血清CRP水平的測(cè)定采取免疫比濁法，以上所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒要求進(jìn)行，測(cè)定所需要的試劑盒均由美國(guó)R&D system生物科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的呼吸頻率、心率、血清乳酸水平比較 治療前兩組患者的呼吸頻率、心率、血清乳酸水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組患者的呼吸頻率、心率以及血清乳酸水平均顯著低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的呼吸頻率、心率、血清乳酸水平比較

2.2 兩組患者的血液流變學(xué)水平比較 治療后兩組患者的全血黏度高切、中切、低切，血漿黏度，紅細(xì)胞壓積以及纖維蛋白原水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組患者各血液流變學(xué)指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3～4。

表3 兩組患者的全血黏度高切、中切、低切水平比較

表4 兩組患者的血漿黏度、紅細(xì)胞壓積以及纖維蛋白原水平比較

2.3 兩組患者血清炎性因子水平比較 兩組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組患者的血清CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5～6。

表5 兩組患者的血清CRP、TNF-α水平比較

表6 兩組患者的血清IL-1、IL-6、IL-10水平比較

2.4 兩組患者的ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間以及病死率比較 治療后觀察組患者的ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間以及病死率(11.43%)均顯著少于對(duì)照組(34.29%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表7。

表7 兩組患者的ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間以及機(jī)械通氣時(shí)間比較

3 討論

感染性休克是由嚴(yán)重感染而引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，主要以呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、發(fā)熱或體溫不升、白細(xì)胞增多以及神志不清為主要臨床表現(xiàn)，病情發(fā)展迅猛，若不能及時(shí)得到有效的治療，可嚴(yán)重威脅患者的生命健康[10]。如何有效治療感染性休克，挽救患者生命，為當(dāng)前臨床重癥醫(yī)學(xué)所面臨的重點(diǎn)難點(diǎn)[11]。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，每年世界范圍內(nèi)約有1 800萬(wàn)感染性休克新發(fā)病例，約0.3%的病例為全身性感染，而全身性感染患者的病死率可高達(dá)32%，嚴(yán)重就對(duì)患者的生命健康造成影響[12]。感染性休克已經(jīng)成為當(dāng)前ICU病房主要的死亡原因之一，隨著醫(yī)療術(shù)水平的不斷提高，臨床上對(duì)感染性休克的治療方法較多，但至今尚無(wú)明確的治療方案能有顯著降低感染性休克病死率，因此，如何有效控制感染性休克病情，降低患者病死率一直為臨床工作者所關(guān)注的重點(diǎn)[13-14]。

感染性休克的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大多學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展與機(jī)體內(nèi)的炎性反應(yīng)系統(tǒng)失控或過(guò)度激活密切相關(guān)[15]。當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí)，大量復(fù)雜的細(xì)胞因子過(guò)度產(chǎn)生，各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)之間相互作用產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”，炎性因子作用于組織和器官，可導(dǎo)致器官功能發(fā)生障礙,其特征為低外周血管阻力和高心排量從而導(dǎo)致組織灌注不足[16-17]。此外，各種炎性因子進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)中，可對(duì)機(jī)體內(nèi)的其他炎性因子予以激活，并釋放更多的炎性因子，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)[18]。同時(shí)損傷血管上皮組織，顯著增加患者的血液黏稠度，導(dǎo)致血液流動(dòng)緩慢，最終引起血液流變學(xué)異常，導(dǎo)致血液高凝變化或發(fā)生微循環(huán)障礙，細(xì)胞組織缺血缺氧，進(jìn)一步加重各器官的損傷[19]。許多研究指出[20-21]，感染性休克病情的嚴(yán)重程度與TNF-α、IL-6等炎癥因子水平密切相關(guān)，IL-6具有放大和催化炎癥反應(yīng)和毒性作用的作用，可直接激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和炎性因子，損害組織細(xì)胞。機(jī)體在啟動(dòng)抗炎機(jī)制后繼續(xù)激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生更多的炎癥因子，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大作用，進(jìn)一步加重病情[22]。也有研究指出，感染性休克的發(fā)生依賴細(xì)菌及其毒素的持續(xù)存在，而內(nèi)毒素及多種炎性因子所致的機(jī)體免疫功能紊亂才是其發(fā)生的本質(zhì)。因此，許多學(xué)者指出，降低感染性休克患者病死率的關(guān)鍵為清除機(jī)體炎癥介質(zhì)，下調(diào)促炎性反應(yīng)發(fā)生，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，中斷炎癥反應(yīng)的惡循環(huán)。

隨著血液凈化技術(shù)的不斷完善和進(jìn)步，近年來(lái)，血液凈化技術(shù)被普遍應(yīng)用于血液炎癥介質(zhì)的清除中，并取得較好的臨床治療效果。CRRT技術(shù)為血液凈化技術(shù)中的一種類型，其在血液透析的基礎(chǔ)上，通過(guò)選用高通透性的濾過(guò)膜從而提高了濾過(guò)的超濾率，能夠?qū)ρ褐写罅亢舅氐捏w液進(jìn)行濾過(guò)。研究指出，床旁CRRT技術(shù)能夠清除血液中的炎性介質(zhì)，維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。其作用機(jī)制為：(1)通過(guò)濾過(guò)膜較好除去血液中的炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素以及其他中小分子物質(zhì)等，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能，緩解機(jī)體免疫麻痹癥狀。并將相似體積的血漿、液體等有用成分予以補(bǔ)充，起到清除廢物作用。(2)抑制內(nèi)皮素、心肌抑制因子的生成，對(duì)患者因休克導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)和血管張力的變化予以改善，改善機(jī)體微循環(huán)，提高血液灌流量以及組織細(xì)胞的攝氧能力，改善機(jī)體的氧氣供應(yīng)。(3)清除機(jī)體內(nèi)過(guò)多的水分和乳酸，糾正機(jī)體的代謝性酸中毒情況，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，促進(jìn)患者預(yù)后。但是，單純的血液濾過(guò)清除細(xì)胞因子的能力有限，濾過(guò)膜可因治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸達(dá)到飽和，繼而影響血液濾過(guò)效果。細(xì)胞因子間的相互作用，蛋白質(zhì)相結(jié)合的特性，膜親水、疏水位點(diǎn)以及電荷的影響均可影響濾過(guò)膜的濾過(guò)作用，此外，血液濾過(guò)技術(shù)對(duì)于內(nèi)毒素等大分子物質(zhì)的清除效果也并不顯著，因此血液濾過(guò)技術(shù)對(duì)細(xì)胞因子的清除作用具有一定限制性。

HP技術(shù)可通過(guò)使用由苯乙烯和二乙烯苯合成的廣譜吸附劑對(duì)各類毒素以及大中分子介質(zhì)進(jìn)行吸附，起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)效果，除了能夠?qū)颊唧w內(nèi)的小、中、大分子毒素進(jìn)行有效的清除，而且能夠?qū)ρ簽V過(guò)治療中不能清除的中大分子毒素也能進(jìn)行有效的清除。通過(guò)對(duì)炎性因子的清除，有效改善組織血管的張力，改善機(jī)體血液動(dòng)力學(xué)，逐漸恢復(fù)被抑制的免疫功能，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，有效改善患者預(yù)后。在本研究中，采取床旁CRRT聯(lián)合HP進(jìn)行治療的觀察組感染性休克患者在治療后的血液動(dòng)力學(xué)改善情況以及機(jī)體炎性因子降低水平均顯著優(yōu)于僅僅采取床旁持續(xù)血液濾過(guò)技術(shù)進(jìn)行治療的對(duì)照組患者，該結(jié)果與前面所提到的結(jié)論相符合。

綜上所述，采用床旁CRRT聯(lián)合HP對(duì)感染性休克患者進(jìn)行治療，能夠有效改善患者的血液流變學(xué)情況，降低機(jī)體炎癥水平，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，具有顯著的臨床治療效果，值得臨床上推廣。