楊冬梅 吳亞楠 劉怡藍(lán)

青島市市立醫(yī)院(266011)

人類免疫缺陷病毒(HIV)可大量破壞人體CD4+T淋巴細(xì)胞，令免疫功能逐漸喪失，導(dǎo)致易感各種疾病點[1]。HIV母嬰傳播是導(dǎo)致兒童感染的重要途徑。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HARRT)是艾滋病主要治療手段，且隨著多種新型抗HIV藥物推出，該方案得到較多優(yōu)化，且在HIV感染的母嬰阻斷效果獲得一定成效[2-3]。既往研究中，通常在孕28周行母嬰阻斷，但近年有報道認(rèn)為，HIV感染孕婦在妊娠期任何階段均推薦使用抗病毒治療[4]。因此，本研究分析孕早期應(yīng)用HARRT對HIV感染孕婦母嬰阻斷療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年2月-2017年8月在本院接受治療的HIV感染孕婦作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)HIV核酸實驗陽性，有中度以上細(xì)胞免疫缺陷，表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞大量衰竭，外周血淋巴細(xì)胞明顯降低等[5]；②年齡18～45歲；③嬰兒出生后均行人工喂養(yǎng)；④簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕期有嚴(yán)重妊娠合并癥；②有酗酒史、藥物成癮史；③納入研究前已接受過相關(guān)治療；④未按規(guī)定服藥，中途退出研究。研究已通過本院倫理委員會批準(zhǔn)實施。

1.2 治療方法

通過治療時間不同分為觀察組和對照組。兩組HARRT方案均為齊多夫定(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，0.1g)0.3g，2次/d，；拉米夫定(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，0.1g)0.3g，1次/d；洛匹那韋利托那韋片(AbbVie Ltd，200mg/50mg)250mg，2次/d。觀察組于孕14周時用藥，對照組于孕28周時用藥，兩組均持續(xù)用藥至胎兒分娩后6周。所有嬰兒出生后均使用人工喂養(yǎng)方式，出生后6h給予韋拉平口服混懸液(美國Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc，240ml:2.4g)單劑量口服，劑量2mg/kg，最高不超過6mg，并給予齊多夫定口服溶液(葛蘭素史克制藥，100ml:1g)4mg/kg，2次/d，連續(xù)用藥1周。

1.3 觀察指標(biāo)

①CD4+T淋巴細(xì)胞，分別于治療前(T0)、預(yù)產(chǎn)期前1個月(T1)、產(chǎn)后3個月(T2)采集兩組空腹靜脈血，采用Epics XL-MCL型流式細(xì)胞儀(美國Beckman Coulter公司)檢測；并記錄T1、T2時點CD4+T淋巴細(xì)胞較T0時點升高程度>30%的患者；②HIV病毒載量，分別于T0、T1、T2，使用核酸全自動提取儀(COBAS Ampliperp )實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄酶法檢測HIV病毒載量，并記錄各時點HIV病毒載量<50拷貝數(shù)/ml的患者[5]；③記錄分娩情況；④分娩后均進(jìn)行嬰兒隨訪，于產(chǎn)后6周、3個月、18月時行HIV核酸實驗檢查，記錄HIV陽性例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料

共納入60例，每組30例，兩組一般資料比較無差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組不同時期CD4+T淋巴細(xì)胞比較

治療后CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)兩組均逐漸升高，觀察組升高幅度高于對照組，且不同時間點兩組比較有差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組不同時間點CD4+T淋巴細(xì)胞比較

2.3 兩組CD4+T淋巴細(xì)胞升高程度比較

較T0時CD4+T淋巴細(xì)胞升高程度>30%的患者，觀察組在T1(20例，66.7%)、T2(25例，83.3%)均高于對照組(12例，40.0%)(18例，60.0%)(P<0.05)。

2.4 兩組HIV病毒載量比較

T1、T2時點HIV病毒載量<50拷貝數(shù)/ml的患者兩組比較無差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組不同時點HIV病毒載量<50拷貝數(shù)/ml患者比例[例(%)]

2.5 兩組分娩情況比較

所有產(chǎn)婦均獲得順利分娩，新生兒均存活，無外觀畸形；在早產(chǎn)(分娩孕周<37周)原因中，觀察組1例為胎膜早破，對照組1例為胎膜早破、1例為雙胎，兩組剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒、新生兒輕度窒息發(fā)生比例未見差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組分娩情況比較[例(%)]

2.6 兩組母嬰阻斷效果比較

隨訪顯示，觀察組嬰兒HIV陽性0例(0.0%)，對照組有1例(3.3%)，兩組嬰兒HIV陽性率比較未見差異(χ2=1.017，P=0.313)。

3 討論

截止2015年6月，全球獲得存活的HIV感染病例僅有3700萬[6]。艾滋病母嬰傳播主要指病原體通過母體宮內(nèi)、產(chǎn)道、生殖細(xì)胞、母乳喂養(yǎng)等途徑傳播給后代，積極的抑制病毒復(fù)制在減少HIV母嬰傳播中具有重要意義。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，盡早開展抗病毒治療，可將母乳喂養(yǎng)的HIV垂直傳播率由35%降低至5%，而針對人工喂養(yǎng)的嬰兒，可由25%降低至2%[7]。

自我國2003年開始實施HIV母嬰阻斷治療方案以來，已經(jīng)歷了從單藥至雙藥再至三藥的聯(lián)合變化，三藥聯(lián)合不僅可提高阻斷效果，還可避免單藥或雙藥阻斷期間病毒變異所致的藥物耐受，療效更好[8-9]。HARRT是一種聯(lián)合3種或4種以上抗逆轉(zhuǎn)病毒藥物的治療方案，在臨床治療中，通常是選擇兩種核苷類藥物+蛋白酶抑制劑，其中應(yīng)用較多的藥物方案為齊多夫定+拉米夫定+洛匹那韋利托那韋片(或奈韋拉平)，療效已被較多研究證實[10-11]。在母嬰阻斷時間上，既往多在孕28周時實施。但有研究顯示，孕14周內(nèi)開始HARRT治療可將HIV感染傳播率降低至1%以上，而在孕14～36周治療為4%[12-13]。但也有學(xué)者指出，孕13周前是胎兒器官形成的重要階段，在此階段開始用藥易誘發(fā)胎兒畸形，建議從孕14周開始HARRT治療[14]。

本研究結(jié)果顯示，孕14周接受HARRT治療的患者在CD4+T淋巴細(xì)胞改善程度上更優(yōu)，分析認(rèn)為：孕28周屬孕晚期，在此階段用藥僅是短時間內(nèi)改善免疫功能；而孕14周應(yīng)用HARRT可更好的幫助患者重建免疫功能，進(jìn)一步改善CD4+T淋巴細(xì)胞。Braga LP[15]等研究顯示，無論選擇何種抗病毒藥物和分娩方式，若孕婦HIV病毒載量<50拷貝數(shù)/ml，則母嬰傳播風(fēng)險可降低至0.09%。而本研究結(jié)果，兩組T1時點HIV病毒載量<50拷貝數(shù)/ml的患者比例與T2時點未見差異，顯示無論在孕14周還是孕28周開始接受HARRT治療，預(yù)產(chǎn)期前1個月時患者均可獲得較好的病毒阻斷效果。但隨訪發(fā)現(xiàn)，孕14周開始治療者其HIV母嬰阻斷率達(dá)100%，顯示早期接受HARRT可能會取得更明顯療效。兩組患者分娩結(jié)局上，均無畸形胎兒，且剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒、新生兒輕度窒息發(fā)生率也未見差異，顯示出孕14周接受HARRT治療，并未增加分娩風(fēng)險和新生兒不良結(jié)局，安全性好。

但需注意的是，洛匹那韋利托那韋片既往多用于一線藥物(奈韋拉平)治療失敗的患者，價格較高，臨床應(yīng)用時應(yīng)合理考慮患者經(jīng)濟(jì)情況選擇用藥。本研究治療前兩組患者CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)量相似，在今后臨床上選擇HARRT抗病毒治療中，需進(jìn)一步考慮不同患者的治療方案。雖然本研究中顯示早期應(yīng)用HARRT可獲得更好的療效，但在我國艾滋病預(yù)防工作中，較多地區(qū)對疾病認(rèn)知薄弱，部分患者在臨近分娩時才檢測出HIV感染，此時僅能在產(chǎn)時進(jìn)行母嬰阻斷。因此在臨床工作中，需加強艾滋病科普宣傳工作，在妊娠早期、定期篩查HIV，加強婚檢、孕期保健等服務(wù)質(zhì)量，對艾滋病產(chǎn)婦應(yīng)早期給予規(guī)范化治療，嬰兒出生后盡量選擇人工喂養(yǎng)，早期開展核酸實驗并定期隨訪和管理。由于本研究觀察例數(shù)有限，后期有待更多的樣本來支持研究結(jié)論。

綜上所述，孕14周應(yīng)用HARRT可更好的促進(jìn)HIV感染的孕婦免疫功能重建，臨床上需加強孕期檢查，盡早幫助患者接受治療。