劉文杰 遲鵬威

河南省許昌市人民醫(yī)院(461000)

妊娠合并甲亢可能引起妊娠期并發(fā)癥及流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良結局。丙基硫氧嘧啶是治療妊娠期甲亢的常用藥物，可對患者自身免疫反應產(chǎn)生影響[1]。但妊娠期使用劑量存在爭議，一種觀點認為孕婦應給予小劑量丙基硫氧嘧啶，隨著劑量的增加對肝功能損害顯著增高[2]；一種觀點認為大劑量丙基硫氧嘧啶對孕婦是安全的，且不良反應與劑量無明顯相關性，給予高劑量治療可在妊娠期及產(chǎn)后有效控制甲亢對母兒影響[3]。本研究對不同劑量丙基硫氧嘧啶治療對妊娠合并甲亢患者妊娠結局及凝血指標、肝功能的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 研究對象

選取2015年1月—2017年12月本院收治的妊娠合并甲亢患者150例作為研究對象，采取隨機數(shù)字表法分組。研究對象均為自愿參與研究并簽署知情同意書，本課題經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

研究開始前1個月內(nèi)，兩組患者需禁食含碘食物及藥物。低劑量組口服丙基硫氧密啶(德國赫爾布蘭德大藥廠，50mg/片)，50mg/次，3次/d，根據(jù)病情改善情況逐漸減量，待病情穩(wěn)定后，以25mg/d維持劑量治療至分娩。高劑量組口服丙基硫氧密啶，100mg/次，3次/d，根據(jù)病情改善情況逐漸減量，待病情穩(wěn)定后，以50mg/d維持劑量治療至分娩。

1.3 檢測指標

治療前后分別檢測兩組對象血清堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，檢測凝血酶原時間(PT) 、血漿凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-D)，促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)和總甲狀腺素(TT4)。

1.4 療效觀察[4]

①顯效：甲亢癥狀明顯減輕，甲狀腺功能指標恢復正常值；②有效：甲亢癥狀緩解，甲狀腺指標接近正常值；③無效：甲亢癥狀無明顯緩解甲狀腺指標與治療前比較無明顯變化。

1.5 數(shù)據(jù)處理

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組年齡、體質(zhì)指數(shù)、診斷孕周、妊娠次數(shù)和血壓等比較無差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組肝功能比較

兩組患者治療前ALP、GGT、TBIL、ALT和AST比較無差異(P>0.05)；治療后ALP、GGT、TBIL、ALT和AST均較治療前降低，且高劑量組高于低劑量組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標比較

*與本組治療前比較 P<0.05

2.3 兩組甲狀腺功能指標比較

兩組治療前TSH、FT4、FT3和TT4比較無差異(P>0.05)；治療后兩組均較治療前TSH增高，F(xiàn)T4、FT3和TT4降低，且高劑量組 TSH較低劑量組高，F(xiàn)T4、FT3和TT4較低劑量組降低 (均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后甲狀腺功能指標比較

2.4 兩組凝血指標比較

兩組治療前凝血指標無差異(P>0.05)；治療后PT、TT、FIB和D-D較治療前均有不同程度降低，且高劑量組低于低劑量組(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組剖宮產(chǎn)圍術期凝血指標比較

2.5 甲亢治療效果比較

高劑量組顯效、有效、無效和總有效分別為40例(53.3%)、29例(38.7%)、6例(8.0%)和69例(92.0%)，低劑量組分別為31例(41.3%)、27例(36.0%)、17例(22.7%)和48例(77.3%)。高劑量組治療總有效率高于低劑量組(P=0.033)。

2.6 兩組妊娠結局比較

高劑量組剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、心衰、重度子癇，胎兒窘迫、新生兒甲亢、低體重兒等發(fā)生率均低于低劑量組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組妊娠結局比較[例(%)]

3 討論

妊娠合并甲亢患者甲狀腺激素分泌過多，導致中樞及交感神經(jīng)興奮性增加，引起血管痙攣和宮縮加強，導致妊娠期高血壓、早產(chǎn)及流產(chǎn)等不良事件發(fā)生；另一方面，免疫性TSH受體抗體可經(jīng)胎盤進入胎兒，導致胎兒發(fā)生甲亢，出現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育遲緩甚至胎死宮內(nèi)[5-6]。丙基硫氧密啶主要是通過對甲狀腺中碘的氧化和有機結合進行阻斷，減少甲狀腺中的碘含量，使T3/T4的比值逐漸增加，抑制甲狀腺激素合成[7-8]。本研究高劑量組治療后TSH增高，F(xiàn)T4、FT3和TT4降低，治療總有效率高于低劑量組，提示丙基硫氧密啶可明顯改善甲狀腺功能，且存在劑量依賴性關系。治療后兩組肝功能指標均有不同程度降低，且高劑量組較低劑量組高，說明高劑量丙基硫氧密啶對肝功能有一定損害。Nambiar等[9]進行的動物實驗發(fā)現(xiàn)，高劑量丙基硫氧嘧啶并未造成肝損傷或粒細胞缺乏癥。本研究與之不同，分析原因可能是動物實驗的給藥時間太短所致。

關于妊娠期丙基硫氧密啶的給藥劑量存在較大爭議，動物研究顯示給予孕期小鼠丙基硫氧密啶10～100 mg/kg，孕期大鼠50mg/kg或100 mg/kg直至分娩，其劑量分別相當于人類的60mg/kg、600mg/kg和1200mg/kg， 大鼠胎兒的冠臀長度降低，但未觀察到大小鼠胎兒外部畸形或組織病理學異常[2]。且長期研究顯示，給予抗甲狀腺合成藥物對新生兒發(fā)育及智力無明顯影響，也不會造成先天性甲狀腺功能減退，丙基硫氧密啶可治療新生兒甲亢，但經(jīng)胎盤或乳汁給予胎兒或新生兒量較低，如Momotani等報道[10]，哺乳期母親給予高達750mg的丙基硫氧密啶，新生兒甲狀腺功能未受到明顯影響。因此，高劑量丙基硫氧密啶對防治胎兒甲亢是安全有效的。丙基硫氧密啶臨床應用于甲亢孕婦的劑量范圍較大(50～300mg/d)[11]，但不同劑量比較鮮有報道。本研究顯示，與丙基硫氧密啶150mg/d低劑量組相比，給予300mg/d的高劑量組可明顯改善甲亢孕婦的妊娠結局，降低孕婦剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、心衰、重度子癇，及胎兒窘迫、新生兒甲亢、低體重兒等發(fā)生率，治療后的PT、TT、FIB和D-D比低劑量組降低，呈劑量依賴性關系，提示高劑量丙基硫氧密啶不僅可改善甲亢狀態(tài)，還有助于改善甲亢相關的高凝狀態(tài)。

但在甲亢治療過程中，應動態(tài)監(jiān)測甲狀腺功能，防止因用藥劑量過大而導致的甲狀腺功能減低。若在治療早期出現(xiàn)甲狀腺功能減低，表明藥量過大應降低用藥量；若甲狀腺功能減低出現(xiàn)在治療維持期，則說明疾病正在緩解，屬治療過程中正常反應[12-13]。本研究高劑量組治療后均未出現(xiàn)甲狀腺功能減低，可能與樣本量少有關，需進一步擴大樣本量并延長觀察時間，以期獲得更完善準確結果。

綜上所述，高劑量丙基硫氧密啶治療妊娠合并甲亢，不僅可有效控制甲亢，減輕高血凝狀態(tài)，還可以改善產(chǎn)婦及新生兒妊娠結局。但藥物對患者肝功能存在一定影響，需密切監(jiān)測肝功能指標。