段曉蓓，陳相猛，黃斌豪，鄒偉強(qiáng)，秦貴磷，孫麗霞

（中山大學(xué)附屬江門醫(yī)院1.核醫(yī)學(xué)科，2.放射科，3.病理科，廣東江門 529070）

肺癌發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)惡性腫瘤的首位，80%～85%的肺癌患者的病理組織學(xué)類型為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell cancer，NSCLC）。NSCLC 的預(yù)后與TNM 分期密切相關(guān)，I 期肺癌預(yù)后較好，IA 期和IB 期NSCLC 的5 年生存率分別約為86.8%和73.9%。臨床首選的I 期NSCLC 治療方案為根治性手術(shù)切除，然而，即使完整切除腫瘤，仍有15%的患者術(shù)后復(fù)發(fā)［1］。通常認(rèn)為，早期肺癌完整切除術(shù)后需要進(jìn)行規(guī)律的隨訪和監(jiān)測(cè)，而不需要輔助性化療，但是一些病理組織學(xué)表現(xiàn)相對(duì)較差的患者，如伴有脈管侵犯，則需要進(jìn)行更為密切的隨訪和/或輔助性化療［2］。近年來(lái)有研究認(rèn)為病理性脈管侵犯是影響早期NSCLC 術(shù)后復(fù)發(fā)及總體生存率的預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3-4］。因此，術(shù)前通過(guò)無(wú)創(chuàng)性檢查手段準(zhǔn)確判斷肺癌病灶有無(wú)脈管侵犯，對(duì)患者治療方式選擇和預(yù)后評(píng)估具有重要的臨床價(jià)值。因此，本研究回顧性分析我院經(jīng)手術(shù)根治切除和病理組織學(xué)證實(shí)的Ⅰ期肺腺癌患者，討論18F-FDG PET/CT 影像學(xué)特征在Ⅰ期肺腺癌脈管侵犯中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，經(jīng)患者知情同意。回顧性收集2017 年1 月至2019 年9 月在我院行術(shù)前全身18F-FDG PET/CT 檢查并行手術(shù)切除治療的肺腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①完整手術(shù)切除和病理組織學(xué)證實(shí)為Ⅰ期原發(fā)性肺腺癌（IAN0M0 和IBN0M0）；②術(shù)前接受全身18F-FDG PET/CT 檢查并且圖像可以在PACS 系統(tǒng)閱讀；③PET/CT 檢查與手術(shù)間隔時(shí)間約2 周以內(nèi)；④高分辨率CT（High resolution CT，HRCT）表現(xiàn)為孤立性實(shí)性肺部結(jié)節(jié)或腫塊；⑤胸部HRCT 圖像層厚為0.625 mm；⑥患者術(shù)前未接受過(guò)放療或者化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①亞實(shí)性（非實(shí)性和部分實(shí)性）肺結(jié)節(jié)患者；②支氣管鏡或穿刺活檢確診的肺腺癌患者；③既往惡性腫瘤病史患者；④圖像質(zhì)量達(dá)不到診斷要求的患者。共納入143例肺腺癌患者，其中Ⅰ期肺癌患者112 例，影像學(xué)表現(xiàn)為孤立性實(shí)性結(jié)節(jié)和腫塊的患者86 例，IA 期71 例，IB 期15 例；男43 例，女43 例；年齡范圍28～81（59.9±10.3）歲。影像學(xué)表現(xiàn)為孤立性亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的患者26 例。

1.2 儀器與方法

采用美國(guó)GE公司Discovery VCT 64型PET/CT掃描設(shè)備，氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）由廣州原子高科有限公司提供（放化純度＞95%）。檢查前患者禁食至少6 h，空腹血糖水平控制在8.1 mmol/L以下，18F-FDG 注射劑量為3.70～5.55 MBq/kg（0.1～0.15 mCi/kg），注射后患者于暗室內(nèi)安靜平臥休息60 min，PET/CT 檢查前排空小便。圖像采集從顱底到股骨中段。CT 掃描參數(shù)：管電壓120 kV，自動(dòng)管電流跟蹤技術(shù)，轉(zhuǎn)速0.6 s，螺距0.516：1。PET 掃描參數(shù)：采用3D 方式采集5～7 個(gè)床位，每個(gè)床位3 min，層厚3.75 mm，采用標(biāo)準(zhǔn)迭代重建法重建，矩陣128×128，重建層厚1.25 mm；采集完成后利用CT 數(shù)據(jù)對(duì)PET 圖像進(jìn)行衰減校正，重建橫斷位、冠狀位及矢狀位圖像。對(duì)于肺部病變區(qū)域采用HRCT 掃描，高分辨B70f 算法重建肺窗圖像，層厚為0.625 mm。部分病例于注射顯像劑2 h 后行胸部病灶局部延遲顯像，檢查條件同首次顯像，早期顯像和延遲顯像的時(shí)間間隔為1 h。

1.3 圖像分析

由兩位核醫(yī)學(xué)科高年資醫(yī)師分別對(duì)PET/CT圖像進(jìn)行單獨(dú)閱讀，意見不一致時(shí)協(xié)商達(dá)成一致。在PET 圖像上，根據(jù)病變位置勾畫ROI 后由工作站軟件自動(dòng)計(jì)算肺部病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum of standard unit of value，SUVmax）。在HRCT 圖像上，采用肺窗（窗寬1 500 HU，窗位-550 HU）、縱隔窗（窗寬350 HU，窗位40 HU）進(jìn)行觀察。病灶的特征包括：①?gòu)骄€（橫斷位最大層面長(zhǎng)徑和垂直短徑的平均值）；②位置（左肺上葉，下葉；右肺上葉，中葉，下葉）；③形態(tài)（規(guī)則，不規(guī)則）；④分葉征；⑤毛刺征；⑥空泡征；⑦空氣支氣管征；⑧胸膜牽拉征；⑨周圍肺氣腫等。分葉征表現(xiàn)為結(jié)節(jié)表面弧形凹陷；毛刺征表現(xiàn)為結(jié)節(jié)邊緣向周圍呈放射狀的細(xì)小線條影；空泡征指結(jié)節(jié)內(nèi)部＜5 mm 類圓形透亮影；空氣支氣管征是指結(jié)節(jié)內(nèi)管狀透亮的細(xì)支氣管影；胸膜牽拉征定義為結(jié)節(jié)與胸膜接觸并局部胸膜向結(jié)節(jié)側(cè)移位［5-6］。

1.4 病理組織學(xué)診斷

所有肺切除組織切片由兩名高年資胸部病理學(xué)醫(yī)生進(jìn)行病理組織學(xué)復(fù)核，意見不一致協(xié)商達(dá)成最終診斷。根據(jù)IASLC/ATS/ERS 2011 年肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)［7］。肺癌組織樣本均進(jìn)行HE 染色和免疫組化染色。脈管侵犯是指內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)，包括淋巴管和血管侵犯；淋巴管侵犯采用常規(guī)染色和D2-40 雙重免疫組化檢測(cè)，血管侵犯采用常規(guī)染色和CD31、CD34 免疫組化檢測(cè)。依據(jù)病理組織學(xué)診斷結(jié)果將納入患者分為脈管侵犯陽(yáng)性組和陰性組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；符合正態(tài)分布且方差齊性的定量資料（SUVmax）采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊的資料采用校正t'檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料（年齡、徑線）采用兩組獨(dú)立樣本比較的Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)；定性資料（性別、位置、病灶分葉、毛刺、空氣支氣管征、胸膜牽拉）采用χ2檢驗(yàn)，最小理論值T＜1 的定性資料（病灶形態(tài)、空泡征、周圍肺氣腫）采用Fisher 確切概率法檢驗(yàn)。將單因素分析評(píng)估的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸進(jìn)行分析，建立回歸模型，分析危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。使用受試者工作特征（ROC）曲線分析Ⅰ期實(shí)性肺腺癌脈管侵犯的最佳臨界值，并計(jì)算該模型診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

86 例Ⅰ期肺腺癌患者中脈管侵犯組12 例，無(wú)脈管侵犯組74 例。脈管侵犯組男5 例，女7 例，年齡范圍為43～71（59.0±8.3）歲；無(wú)脈管侵犯組男38 例，女36 例，年齡范圍為28～81（60.1±10.6）歲。兩組間性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.387，P=0.534；Z=-0.624，P=0.533；表1）。26 例影像學(xué)表現(xiàn)為亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的肺癌患者均未發(fā)生脈管侵犯。

2.2 病灶徑線、位置分布在兩組中的對(duì)比分析

脈管侵犯組病灶徑線范圍為15.5～38.0（28.4±8.9）mm，大于無(wú)脈管侵犯組病灶徑線范圍為5.0～36.0（21.4±9.7）mm，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.505，P=0.012）。兩組間病灶在各肺葉的位置分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.305，P=0.680；表1）。

2.3 HRCT 影像學(xué)特征

兩組在病灶形態(tài)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048，F(xiàn)isher 確切概率法）；兩組在分葉、毛刺、空泡征、空氣支氣管征、胸膜牽拉征、周圍肺氣腫表現(xiàn)之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.150，P=0.284；χ2=0.008，P=0.931；P=0.284，F(xiàn)isher 確切概率法）；χ2=1.024，P=0.312；χ2=1.217，P=0.270；P=0.739，F(xiàn)isher 確切概率法；表1）。

2.4 18F-FDG PET/CT 影像表現(xiàn)

脈管侵犯組肺腺癌病灶均不同程度攝取FDG，代謝增高，脈管侵犯組SUVmax 范圍為3.0～23.3（11.05±5.58）；無(wú)脈管侵犯組SUVmax 范圍為0.5～12.6（5.08±3.01），見圖1、2。脈管侵犯組SUVmax明顯高于無(wú)脈管侵犯組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.625，P=0.003；表1）。26 例影像學(xué)表現(xiàn)為亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的肺癌患者SUVmax 范圍為0.6～4.6（2.2±1.35）。

表1 Ⅰ期肺腺癌脈管侵犯組與無(wú)脈管侵犯組臨床和PET/CT 參數(shù)比較Table 1 Comparison of the clinical and PET/CT parameters between lymphovascular positive and negative groups in stage Ⅰlung adenocarcinomas

2.5 多因素Logistic 回歸及ROC 曲線分析

將單因素分析得出的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（包括病灶徑線、形態(tài)、SUVmax）納入多因素Logistic 回歸進(jìn)行分析，采用逐步回歸，最終只有SUVmax 納入回歸方程，回歸系數(shù)為0.395，Wald值為12.758，P=0.000，回歸方程為

提示SUVmax 是預(yù)測(cè)Ⅰ期肺腺癌脈管侵犯的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR 值為1.484（95%CI：1.195～1.843；P=0.000；表2）。以SUVmax 進(jìn)行ROC 曲線分析，曲線下面積AUC 為0.840，最佳診斷臨界值SUVmax 為7.75 時(shí)，敏感度為75.0%，特異度為79.7%，準(zhǔn)確度為79.1%；圖3）。

3 討論

脈管侵犯指腫瘤的血管侵犯和淋巴管侵犯，腫瘤細(xì)胞通過(guò)血管或淋巴管最終轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官。肺癌發(fā)生脈管侵犯的患者容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且與肺癌的不良預(yù)后有關(guān)［8-9］。目前關(guān)于肺癌是否發(fā)生脈管侵犯的預(yù)測(cè)模型的相關(guān)報(bào)道較少，建立準(zhǔn)確的脈管侵犯預(yù)測(cè)模型對(duì)Ⅰ期肺癌患者術(shù)后是否需要行輔助治療及隨訪時(shí)間管理具有重要的參考價(jià)值［4，10］。18F-FDG PET/CT 是目前臨床應(yīng)用成熟的分子影像學(xué)技術(shù)，通過(guò)定量測(cè)量腫瘤組織FDG 攝取情況即SUV，能在分子水平提供腫瘤細(xì)胞的代謝活性信息［11-12］。目前國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為SUVmax 升高為Ⅰ期NSCLC 患者的不良預(yù)后因素，但SUVmax 預(yù)測(cè)Ⅰ期肺癌脈管侵犯的價(jià)值及最佳臨界值尚需要進(jìn)一步研究［13-15］。本研究基于18F-FDG PET/CT 影像學(xué)特征建立了Ⅰ期實(shí)性肺腺癌脈管侵犯的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示SUVmax 在預(yù)測(cè)Ⅰ期實(shí)性肺腺癌發(fā)生脈管侵犯具有較高價(jià)值，可以為臨床醫(yī)生制訂個(gè)性化治療方案提供重要依據(jù)。

既往文獻(xiàn)報(bào)道Ⅰ期NSCLC 脈管侵犯的發(fā)生率結(jié)果不一致，范圍約為5%～40%［16-17］。Yip 等［18］研究小于30 mm NSCLC 的脈管侵犯和胸膜侵犯的生存情況，94 例非實(shí)性結(jié)節(jié)和63 例部分實(shí)性結(jié)節(jié)中，僅各有1 例發(fā)生脈管侵犯，發(fā)生率分別為1.06%（1/94）、1.58%（1/63），亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)脈管侵犯的總體發(fā)生率為1.27%（2/157）；243 例實(shí)性結(jié)節(jié)中，26 例發(fā)生脈管侵犯，發(fā)生率為10.7%（26/243）。其大樣本結(jié)果說(shuō)明亞實(shí)性肺癌病灶脈管侵犯發(fā)生率明顯低于實(shí)性肺癌病灶，在研究肺癌脈管侵犯時(shí)應(yīng)該考慮到病灶密度不同所帶來(lái)的影響。本研究納入112 例Ⅰ期肺腺癌患者中，26 例亞實(shí)性肺腺癌患者均未發(fā)生脈管侵犯，86 例實(shí)性肺腺癌患者中12 例（14.0%）發(fā)生脈管侵犯，與Yip 研究結(jié)果接近［18］。

圖1 脈管侵犯陽(yáng)性患者PET/CT 表現(xiàn)及病理組織學(xué)圖像Fig.1 PET/CT features and pathological images in one patient with positive lymphovascular infiltration

圖2 脈管侵犯陰性患者PET/CT 表現(xiàn)及病理組織學(xué)圖像Fig.2 PET/CT features and pathological images in one patient with negative lymphovascular infiltration

表2 Ⅰ期肺腺癌脈管侵犯組與無(wú)脈管侵犯組PET/CT 參數(shù)的Logistic 回歸分析Table 2 Logistic analysis of PET/CT parameters of lymphovascular positive and negative groups in stage Ⅰlung adenocarcinomas

本研究單因素分析顯示脈管侵犯組與無(wú)侵犯組之間在病灶徑線、形態(tài)、SUVmax 之間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），而其余HRCT 影像特征包括分葉、毛刺、空泡征、空氣支氣管征、胸膜牽拉征、周圍肺氣腫表現(xiàn)之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。脈管侵犯組病灶的平均徑線為（28.4±8.9）mm，大于無(wú)脈管侵犯組，后者病灶平均徑線為（21.4±9.7）mm，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）。其病理基礎(chǔ)為腫瘤徑線越大，所需供養(yǎng)血管越多，脫落的腫瘤細(xì)胞越容易侵入血管和淋巴管系統(tǒng)并發(fā)生脈管侵犯，并可能隨脈管系統(tǒng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。脈管侵犯組病灶形態(tài)不規(guī)則的比例高于非脈管侵犯組，可能與病灶生長(zhǎng)分化程度有關(guān)。肺腺癌早期腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度緩慢且受到肺泡基底膜的阻擋，病灶形態(tài)較規(guī)則趨于圓形或橢圓形；病灶進(jìn)展浸潤(rùn)成分增多，生長(zhǎng)速度加快并且各個(gè)方向生長(zhǎng)速度不一致，形態(tài)逐漸不規(guī)則并出現(xiàn)分葉和毛刺等影像學(xué)征象［19-20］。周瑩等［21］發(fā)現(xiàn)CT 形態(tài)學(xué)特征包括結(jié)節(jié)直徑、毛刺征和空氣支氣管征與肺腺癌脈管侵犯密切相關(guān)，以結(jié)節(jié)徑線2.05 cm 為診斷閾值預(yù)測(cè)病理性脈管侵犯的敏感度為66.7%，特異度為78.8%。本研究顯示結(jié)節(jié)徑線在鑒別是否發(fā)生脈管侵犯上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但毛刺征和空氣支氣管征在兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究收集病例數(shù)據(jù)較少，脈管侵犯陽(yáng)性組和陰性組樣本量比例不均衡（12∶74）有關(guān)；同時(shí)，各種CT 征象在不同密度肺結(jié)節(jié)中出現(xiàn)的頻率不同，空氣支氣管征多見于亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)，而實(shí)性肺結(jié)節(jié)該征象相對(duì)少見［22］。周瑩等［21］研究中納入患者中包含亞實(shí)性結(jié)節(jié)，本研究全部以實(shí)性結(jié)節(jié)為研究對(duì)象。我們?cè)诮窈蟮墓ぷ髦袘?yīng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證PET/CT 顯像對(duì)肺腺癌脈管侵犯鑒別診斷的臨床價(jià)值。

本研究對(duì)86 例不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅰ期肺腺癌按照有無(wú)脈管侵犯進(jìn)行分組對(duì)比分析，結(jié)果顯示18F-FDG PET/CT 顯像中SUVmax 是預(yù)測(cè)Ⅰ期肺腺癌脈管侵犯的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR 值為1.484（95%CI：1.195～1.843；P=0.000）。Noda 等［23］研究表明肺腺癌的SUVmax 與腫瘤脈管侵犯有顯著的相關(guān)性，SUVmax 是預(yù)測(cè)肺腺癌腫瘤脈管侵犯的影像學(xué)生物標(biāo)志物，無(wú)論是否以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行分組，均提示SUVmax 是脈管侵犯的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的70 個(gè)肺腺癌中，脈管侵犯的發(fā)生率為10%（7/70），研究得出SUVmax 為3.26 時(shí)為最佳診斷界值，AUC 為0.91，敏感度為86%，特異度為89%。本研究對(duì)SUVmax 進(jìn)行ROC 曲線分析，最佳診斷臨界值SUVmax 為7.75 時(shí)，敏感性為75.0%，特異性為79.7%，曲線下面積AUC為0.840。我們的研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道接近，但SUVmax 的最佳診斷界值不同，分析原因可能是選擇的研究對(duì)象不同。本研究選擇的是影像學(xué)表現(xiàn)為孤立性實(shí)性病變的Ⅰ期肺腺癌患者，前者納入的為手術(shù)切除的肺腺癌患者，未進(jìn)行影像學(xué)分類，包含影像學(xué)表現(xiàn)為亞實(shí)性肺癌結(jié)節(jié)患者，而亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)在PET/CT 中的FDG 攝取通常不高［24］。雖然我們發(fā)現(xiàn)以SUVmax 值7.75 鑒別Ⅰ期實(shí)性肺腺癌發(fā)生脈管侵犯的準(zhǔn)確度可以達(dá)到79.1%，但是在病理性脈管侵犯陽(yáng)性組和陰性組SUVmax 分布仍存在著部分重疊，陽(yáng)性組有3 例（25.0%）SUVmax 低于7.75，同時(shí)陰性組有15 例（20.3%）SUVmax 高于7.75，其原因可能與肺腺癌生物學(xué)異質(zhì)性較高、腫瘤細(xì)胞分化程度復(fù)雜、腫瘤血管生成及壞死導(dǎo)致葡萄糖代謝分布不均勻所致。近年來(lái)腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病變總糖酵解值（total lesion glycolysis，TLG）作為3D測(cè)量參數(shù)逐步應(yīng)用于PET/CT 檢查，較SUVmax 能夠反映腫瘤整體的代謝負(fù)荷［25］。PET/CT 檢查參數(shù)SUVmax、MTV 和TLG 的聯(lián)合使用對(duì)腫瘤的生物學(xué)特征及行為的描述和評(píng)估更加精準(zhǔn)，可以提高預(yù)測(cè)肺癌脈管侵犯的診斷效能，也是我們下一步研究探索方向。

研究局限性：①本文為回顧性研究，在樣本選擇難免出現(xiàn)選擇性偏倚，樣本量較小，脈管侵犯陽(yáng)性組的數(shù)量為12 例，需要進(jìn)一步增加樣本量和前瞻性驗(yàn)證。②我們排除了孤立性亞實(shí)性肺腺癌病灶患者，因?yàn)楹芏鄟唽?shí)性肺腺癌病灶在18FFDG PET/CT 攝取很低或者幾乎沒(méi)有攝取，同時(shí)亞實(shí)性肺腺癌病灶發(fā)生脈管侵犯的比率明顯低于實(shí)性肺腺癌病灶，更傾向于臨床實(shí)踐。

綜上，18F-FDG PET/CT影像學(xué)特征有助于預(yù)測(cè)Ⅰ期實(shí)性肺腺癌脈管侵犯。SUVmax 是診斷Ⅰ期實(shí)性腺癌病灶脈管侵犯的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SUVmax大于7.75 時(shí)病灶發(fā)生脈管侵犯的可能性增加，有助于指導(dǎo)臨床選擇輔助治療方案。