楊曉輝，張鳳革，鄭文旭，符學(xué)浩

間質(zhì)性肺炎急性加重（acute exacerbation interstitial pneumonia，AE-IP）是間質(zhì)性肺炎（IP）在無明顯誘因情況下發(fā)生的病情急性惡化［1］。AE-IP患者易出現(xiàn)氣體交換異常，通常伴有明顯低氧血癥且需要呼吸支持，故完善AE-IP患者的呼吸管理策略非常重要。既往研究表明，AE-IP患者從有創(chuàng)機(jī)械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV）中獲得的呼吸支持效果并不十分理想［2］；而無創(chuàng)通氣（noninvasive ventilation，NIV）雖能在一定程度上提高患者存活率，但其中45%～55%的患者會出現(xiàn)急性呼吸衰竭（acute respiratory failure，ARF），進(jìn)而可能導(dǎo)致NIV失敗，故AE-IP患者的總體病死率仍然很高［3］。目前，AE-IP患者的呼吸管理策略一直未能形成一種被普遍認(rèn)可的理想方案。近年研究顯示，高流量鼻導(dǎo)管氧療（high-flow nasal cannula therapy，HFNC）已成為監(jiān)護(hù)環(huán)境下一種頗具前景的呼吸支持方式［4］，但目前其主要用于發(fā)生ARF的IP患者，針對AE-IP的療效極少報(bào)道［5-6］。2015年發(fā)表的多中心FLORALI研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)氧療法和NIV比較，HFNC可在一定程度上降低ARF患者病死率［7-9］。本研究旨在觀察HFNC治療AE-IP患者的療效，以期為臨床優(yōu)化AE-IP患者呼吸管理策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年8月—2018年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院收治的AE-IP患者96例，均符合IP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。納入標(biāo)準(zhǔn)：意識清晰，不存在精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常者；哺乳期及妊娠期婦女；溝通不暢者。按照隨機(jī)分組原則將所有患者分為對照組（n=53）和觀察組（n=43）。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法 觀察組患者采用Optiflow系統(tǒng)（Fisher＆ Paykel Healthcare）進(jìn)行 HFNC，流速為 35～40 L/min，同時設(shè)定患者脈搏血氧飽和度（SpO2）＞90%。對照組患者使用V60無創(chuàng)呼吸機(jī)（Philips Respironics，Murrysville，PA，USA）給予NIV，該呼吸機(jī)具有標(biāo)準(zhǔn)可重復(fù)使用的口鼻面罩〔RT040（Fisher＆Paykel Healthcare，Auckland，New Zealand）〕。NIV 的初始模式設(shè)定為持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）模式，呼氣末正壓（PEEP） 為 4～12 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。通過調(diào)節(jié)吸入氧濃度（FiO2）和PEEP的比例維持SpO2＞90%，尤其對伴呼吸急促或呼吸性酸中毒者需密切監(jiān)測其舒適度、呼吸頻率、潮氣量和動脈血?dú)獾?。兩組患者均治療1周。

在呼吸支持期間的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛治療：為控制接受呼吸支持患者的疼痛、躁動和譫妄，參考相關(guān)指南，對患者進(jìn)行定時評估，給予非藥物干預(yù)措施及必要的止痛藥和鎮(zhèn)靜劑［10］。根據(jù)疼痛評估結(jié)果給予芬太尼（含或不含非阿片類鎮(zhèn)痛藥）靜脈注射，治療因氣管內(nèi)導(dǎo)管或NIV引起的疼痛和不適者。當(dāng)患者因躁動而無法繼續(xù)呼吸支持時，給予右美托咪定或異丙酚（后者僅用于插管患者），給藥劑量以保持患者輕度鎮(zhèn)靜〔Richmond躁動-鎮(zhèn)靜量表（RASS）評分為 -2～0分〕為宜［11］。所有AE-IP患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇激素（甲基強(qiáng)的松龍250～1 000 mg/d）治療 3 d，然后逐漸減量，期間部分患者接受環(huán)磷酰胺靜脈注射聯(lián)合治療，所有患者每天至少接受1次譫妄評估，對診斷為譫妄的患者給予氟哌啶醇、非典型抗精神病藥或右美托咪定等藥物治療［12］。對于難治性呼吸困難患者，部分患者靜脈注射咪達(dá)唑侖進(jìn)行深度鎮(zhèn)靜，所有患者靜脈注射或皮下注射嗎啡進(jìn)行姑息性治療［13］。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基線資料 臨床數(shù)據(jù)均來自本院醫(yī)療記錄，包括性別、年齡、入住ICU或過渡監(jiān)護(hù)治療病房（IMCU）、入院后24 h內(nèi)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分和簡化急性生理評分系統(tǒng)Ⅱ（SAPSⅡ）評分、IP亞型、首次IP診斷至入院時間、基礎(chǔ)治療、既往急性加重史、吸煙史（一生中連續(xù)或累積吸煙6個月或以上者）、長期氧療情況、查爾森合并癥指數(shù)、格拉斯哥昏迷量表評分、生命體征（包括呼吸頻率、心率、動脈收縮壓）、動脈血?dú)夥治觥舶╬H值、動脈血二氧化碳（PaCO2）〕、氧合指數(shù)、涎液化糖鏈抗原6（KL-6）、表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白D（SP-D）、乳酸脫氫酶（LDH）。接受標(biāo)準(zhǔn)氧療的患者入院時FiO2計(jì)算如下：氧氣流量×0.03+0.21［13］。

1.3.2 臨床結(jié)局 比較兩組患者院內(nèi)病死率、住院時間、ICU/IMCU入住時間、90 d累積生存率、呼吸支持期間鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛劑使用情況及停止口服藥情況（以停止口服藥＞24 h的患者比例進(jìn)行評估）。

1.3.3 安全性 比較兩組患者不良事件（包括氣胸、譫妄）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier生存曲線以評估AE-IP患者生存率，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入院時的基線資料比較 兩組患者性別、年齡、入住ICU或IMCU者所占比例、APACHE Ⅱ評分、SAPSⅡ評分、IP亞型、首次IP診斷至入院時間、基礎(chǔ)治療情況、既往急性加重史、吸煙史、長期氧療、查爾森合并癥指數(shù)、格拉斯哥昏迷量表評分＜4分者所占比例、呼吸頻率、心率、動脈收縮壓、pH值、PaCO2、氧合指數(shù)、氧合指數(shù)≤200 mm Hg者所占比例、KL-6、SP-D、LDH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者治療情況 觀察組患者中有5例接受血栓調(diào)節(jié)蛋白治療，其中2例發(fā)生院內(nèi)死亡。兩組患者均未應(yīng)用其他AE-IP相關(guān)的潛在療法（如固定化多黏菌素B血液灌流、利妥昔單抗、血漿置換以及靜脈注射免疫球蛋白等），同時兩組也均未行體外膜肺氧合和肺移植治療。

2.3 兩組患者臨床結(jié)局比較 觀察組患者院內(nèi)病死率、氧合指數(shù)≤200 mm Hg者院內(nèi)病死率、使用鎮(zhèn)靜劑者所占比例、使用鎮(zhèn)痛劑者所占比例、停止口服藥＞24 h者所占比例低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者住院時間、ICU/IMCU入住時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。觀察組患者90 d累積生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔χ2=10.041，P=0.002，HR=0.53，95% CI（0.28，0.98），見圖 1〕。

圖1 兩組患者90 d累積生存率Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curve of cumulative survival rate at 90 days in two groups

表1 兩組患者入院時的基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups on admission

2.4 兩組患者安全性比較 對照組患者發(fā)生譫妄16例（30.2%）；觀察組患者發(fā)生氣胸2例（4.7%）、譫妄8例（18.6%），不良事件發(fā)生率為23.3%（10/43）。兩組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.578，P=0.447）。

表2 兩組AE-IP患者的臨床結(jié)局比較Table 2 Comparison of clinical outcomes between the two groups of patients with AE-IP

3 討論

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者院內(nèi)病死率低于對照組；兩組患者不良事件發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；觀察組患者90 d累積生存率高于對照組。提示HFNC可降低AE-IP患者的院內(nèi)病死率，提高患者存活率，且安全性較好。但因AE-IP病情緊急且患者的病死率較高〔本研究中兩組患者院內(nèi)病死率為39.6%（38/96），90 d病死率為42.7%（41/96）〕，不能收集到足夠的有效肺功能指標(biāo)，故HFNC對AE-IP的真實(shí)臨床療效尚缺乏肺功能指標(biāo)作為證據(jù)支持。

盡管如此，HFNC對AE-IP患者仍有益處［13］，分析其主要原因如下：（1）HFNC作為一種新興的氧療方式，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，如舒適且高效地輸送濃度高達(dá)100%的氧氣；可利用直接進(jìn)入鼻孔的高流量氣體沖刷上氣道以降低生理無效腔，充分減少二氧化碳的再吸收，因此在每分通氣量相同的情況下，增加了肺泡通氣量所占比例，提高了肺換氣功能；HFNC較高的氣體流量符合患者所需要的吸氣峰流量，且輸出的氣體經(jīng)過溫化濕化后經(jīng)鼻咽部吸入氣體，降低了吸氣阻力［14-15］。（2）AE-IP及與之相關(guān)的肺保護(hù)策略涉及的肺組織力學(xué)特性已成為現(xiàn)階段的研究熱點(diǎn)之一。目前關(guān)于NIV或IMV應(yīng)用于AE-IP患者的呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置的證據(jù)相對較少，普遍參考急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的肺保護(hù)通氣策略，如采用低潮氣量避免過度擴(kuò)張及適當(dāng)?shù)腜EEP以防止肺泡萎陷等［16］。然而由于AE-IP患者幾乎無可發(fā)揮正常生理功能的肺組織，并且極易發(fā)生過度擴(kuò)張，因此在對此類患者行通氣時需要格外注意。LOVAS 等［17］研究表明，高水平 PEEP（＞10 cm H2O）無法改善IP患者的氧合，但其與患者高病死率有關(guān)。DASENBROOK等［18］進(jìn)一步研究表明，較高的PEEP可能對正常肺組織比例較低的ARDS患者有害，其原因可能是其只會使已經(jīng)擴(kuò)張的肺部區(qū)域過度擴(kuò)張。MAURI等［19］對15例ARF患者展開的一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)氧療比較，HFNC可在不改變潮氣量的情況下改善患者氧合并增加呼氣末肺容積（EELV）。VIANELLO等［20］研究顯示，HFNC可明顯降低IPF患者相對自主呼吸頻率和毛細(xì)血管中二氧化碳分壓。以上研究均提示了HFNC對AE-IP患者的肺保護(hù)性呼吸參數(shù)具有改善作用。（3）成功且安全的呼吸管理在一定程度上取決于患者在呼吸支持過程中的舒適性與依從性。既往報(bào)道顯示，NIV在ARF患者中的不耐受發(fā)生率為11.4%～15.0%，而不耐受患者的插管率和病死率也明顯增高［6］。雖然當(dāng)前未有關(guān)于HFNC不耐受發(fā)生率的具體數(shù)據(jù)報(bào)道，但有研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)氧療或NIV治療ARF患者比較，HFNC的總體可耐受度及舒適性更好［4］。本研究結(jié)果也顯示，觀察組患者90 d累積生存率高于對照組，可能是隨著患者的總體耐受程度提高，其康復(fù)意愿也隨之升高，對于患者的治療效果具有積極意義。因此，對NIV不耐受患者而言，HFNC可作為除了標(biāo)準(zhǔn)氧療和IMV以外呼吸支持方法的重要補(bǔ)充。（4）HFNC可能提高AE-IP患者治療安全性及生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者使用鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑及停止口服藥＞24 h者所占比例低于對照組，分析其原因可能為：NIV面罩可能導(dǎo)致患者不耐受，進(jìn)而增加鎮(zhèn)靜劑的需求；HFNC較NIV不存在口服攝入限制。譫妄是危重患者與接受呼吸支持相關(guān)的重要不良事件，可直接影響患者治療后的生活質(zhì)量［21］。本研究中，兩組間譫妄發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍建議通過進(jìn)一步研究來驗(yàn)證HFNC對患者譫妄是否存在額外的益處。

綜上所述，HFNC可有效降低AE-IP患者的院內(nèi)病死率、鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛劑使用率，且安全性較好，可作為呼吸管理的一種可行性選擇。然而本研究尚存在一定局限性：首先，本研究不能確定結(jié)論是否具有普遍性；其次，盡管兩組患者的臨床特征和主要藥物治療情況無明顯差異，但仍可能由于無法完全排除某些潛在的干擾因素而導(dǎo)致結(jié)果發(fā)生偏倚，如在有限的時間內(nèi)接受HFNC的AE-IP患者例數(shù)較少，難以對所有患者呼吸衰竭嚴(yán)重程度進(jìn)行準(zhǔn)確評估，以及在不同時間段內(nèi)研究者關(guān)于AE-IP呼吸管理相關(guān)專業(yè)知識的儲備情況等；再者，本研究中接受HFNC的患者均為NIV難以開展的情況下進(jìn)行，亦或在NIV撤機(jī)時轉(zhuǎn)換，因此尚不能明確NIV或HFNC是否是AE-IP患者更好的呼吸支持手段；最后，拒絕NIV、無法合作、不耐受可能僅為單純個體性差異，或并不受AE-IP患者病情嚴(yán)重程度影響，因此不能排除此部分患者院內(nèi)死亡可能是因?yàn)椴∏檩^重，繼而輕估HFNC的作用。后續(xù)擬通過開展多中心、前瞻性對照研究進(jìn)一步評估HFNC在AE-IP患者呼吸管理中的臨床益處。

作者貢獻(xiàn)：楊曉輝進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；楊曉輝、鄭文旭、符學(xué)浩進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、結(jié)果的分析與解釋；楊曉輝、張鳳革、鄭文旭進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；楊曉輝、張鳳革、鄭文旭、符學(xué)浩進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。