馮麗榮，張英菊，王為民，羅雅萍，萬東君，尹榕

自1817年P(guān)ARKINSON在《震顫性麻痹》中記錄帕金森?。≒arkinson's disease，PD）患者出現(xiàn)譫妄、睡眠障礙等非運動癥狀（non-motor symptoms，NMS）后，又通過患者自我完成的NMS問卷和醫(yī)生完成的NMS量表等有效工具的調(diào)查，人們逐漸認識到NMS是PD的重要臨床表現(xiàn)之一，也是影響患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一［1］。目前對PD患者NMS的病理生理學了解較少，對NMS的綜合評價和認識一直缺乏明確的定義及合適的動物模型，這限制了新藥的開發(fā)及對潛在藥物治療作用機制的認識。本文旨在對PD患者NMS主要表現(xiàn)及其相關(guān)治療進展進行綜述，為PD患者NMS的診治提供參考。

1 PD患者NMS的主要表現(xiàn)

1.1 睡眠障礙 主要包括夜間睡眠障礙，表現(xiàn)為失眠、不寧腿綜合征、周期性肢體運動、快速眼動期睡眠行為障礙和睡眠呼吸障礙，還包括白天過度困倦和清晨較早蘇醒，約96%的PD患者存在睡眠障礙［2］。有研究表明，PD患者快速眼動期睡眠行為障礙發(fā)生率為25%～50%［3］。

1.2 認知障礙 認知功能減退是PD患者常見的高級皮質(zhì)功能障礙臨床表現(xiàn)之一［4］。研究表明，在PD確診時，約1/3 患者已存在輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI），其中15%的患者以MCI為初始缺陷，隨著時間推移該類患者可能保持穩(wěn)定或進展為帕金森病性癡呆（Parkinson's disease dementia，PDD）［5］。PD患者許多認知功能領(lǐng)域急速下降，特別是執(zhí)行、注意、視覺空間以及記憶領(lǐng)域。PDD是PD患者及其家屬最為擔心的NMS，而PDD的發(fā)生與病程有關(guān)，其中病程＞20年的患者PDD發(fā)生率＞80%［6］。

1.3 焦慮、抑郁 焦慮、抑郁是PD患者癥狀的一部分，均是影響患者生活質(zhì)量的重要因素。年齡、性別、既往抑郁癥史或焦慮癥史、抑郁癥或焦慮癥家族史等均被認為是PD患者發(fā)生抑郁、焦慮的危險因素。在疾病的進展過程中約40%的PD患者會出現(xiàn)情緒障礙［7］。抑郁、焦慮在PD患者中患病率分別為2.7%～90.0%和6%～55%［8］。

1.4 直立性低血壓 直立性低血壓是一種臨床癥狀，指在站立 3 min 內(nèi)收縮壓下降至少 20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓下降至少10 mm Hg，其可能無癥狀或伴有直立癥狀，如頭暈或暈厥［9-10］。

1.5 下尿路癥狀和性功能障礙 下尿路癥狀和性功能障礙嚴重影響PD患者的生活質(zhì)量［11］。下尿路癥狀有儲尿異常如夜尿癥、尿失禁；排尿癥狀主要表現(xiàn)為猶豫不決、斷流或排尿不暢和雙重排尿［12］；而尿動力學檢查多發(fā)現(xiàn)PD患者的逼尿肌存在過度活動［13］。另有研究表明，超過半數(shù)PD患者存在性功能障礙，其中男性勃起功能障礙和早泄最為常見，女性患者主要表現(xiàn)為缺乏性高潮、陰道失去潤滑、不自覺排尿、焦慮等［14］，男性和女性均可能出現(xiàn)性欲減退。

1.6 胃腸功能障礙 胃腸功能障礙在PD患者中普遍存在，其中便秘是最常見的癥狀［15］。PD患者便秘分為兩種類型：結(jié)腸傳輸緩慢引起的便秘和排便功能障礙引起的便秘，通常與盆底肌協(xié)同失調(diào)有關(guān)［16］。超過70%的PD患者會出現(xiàn)頑固性便秘，最早可于NMS出現(xiàn)前10～18年發(fā)生［17］。

1.7 嗅覺障礙 嗅覺障礙可能是PD患者最早出現(xiàn)的癥狀，且80%～90%的PD患者存在嗅覺障礙。嗅覺障礙與疾病的嚴重程度及進展快慢有關(guān)，而嚴重的嗅覺減退則預示著疾病進展為PDD風險增加［18］。

1.8 疲勞 約50%的PD患者會存在疲勞感，其會導致患者難以維持原有的興趣愛好，難以參加日常的社會交往，這也是1/3 PD患者失能的原因之一［19］。

1.9 情感淡漠 PD患者情感淡漠發(fā)生率為16.5%～70.0%。而PD患者的情感淡漠可分為行為型、認知型及情感型［20］，主要表現(xiàn)是對外界刺激沒有相應的情感反應、對周圍發(fā)生的事漠不關(guān)心、內(nèi)心情感體驗喪失。

1.10 視覺功能障礙 視覺功能障礙主要包括對比敏感度、色覺、視力、眼動、深度知覺、外周視覺、面部和情緒識別、運動和物體知覺的異常，雖然其是PD患者常見的主訴，但一般需要經(jīng)過詳細的專科檢查才能發(fā)現(xiàn)有關(guān)功能異常［21］。

1.11 疼痛 PD患者疼痛發(fā)生率為11%～83%，約25%的患者在不同的身體部位表現(xiàn)出疼痛相關(guān)悸動或不舒服的感覺［22］。PD相關(guān)的疼痛被歸為中樞性疼痛，主要是丘腦內(nèi)的丘腦內(nèi)核內(nèi)回路可能發(fā)生一些改變，最常見的疼痛部位為肩背部，以受累肢體為主；根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，可分為運動障礙、肌張力障礙、間歇期和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感障礙等［23］。在所有的疼痛類型中，肌肉骨骼痛最為常見［24］，而疼痛使許多PD患者倍感煎熬，極大地降低了患者的生活質(zhì)量。

2 PD患者NMS的治療

PD患者NMS的治療分為藥物治療和非藥物治療。

2.1 藥物治療

2.1.1 多巴胺類藥物 藥物治療主要給予多巴胺類藥物。研究表明，多巴胺激動劑能改善抑郁或焦慮情緒，但也可誘發(fā)并加重其他神經(jīng)精神癥狀，如精神病或沖動控制障礙等［21］。在PD患者睡眠障礙的治療中，識別不同的睡眠病理亞型至關(guān)重要，如多巴胺能藥物可有效治療不寧腿綜合征和碎片睡眠，但缺乏改善快速眼動期睡眠行為障礙的證據(jù)［25］。而對廣泛的自主神經(jīng)紊亂，多巴胺能藥物治療的效果似乎大不相同，主要為：（1）多巴胺能藥物治療可以改善PD患者性功能障礙或出汗；（2）PD患者的便秘可能會惡化［26］。對PD患者感覺缺陷治療的研究表明，某些形式的疼痛特別是波動依賴性肌張力障礙性疼痛可以通過多巴胺能藥物治療得到較好效果，而目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)多巴胺能藥物可對低血壓或視覺缺陷產(chǎn)生影響［27］。

匹莫范色林屬于5-羥色胺受體2A（5-HT2A）受體反向激動劑，可用于PD患者NMS的精神癥狀治療。突觸核蛋白（SYN）-120是5-羥色胺6（5-HT6）和5-HT2A受體的雙重拮抗劑，被認為是通過多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的多重調(diào)節(jié)，包括膽堿能、谷氨酸能、去甲腎上腺素能、多巴胺能和γ-氨基丁酸能途徑，具有抗精神病作用［28］。哌馬色林是一種選擇性5-HT2A反向激動劑，不具有多巴胺能、腎上腺素能、組胺能或毒蕈堿親和力，但對患者的生活質(zhì)量和夜間睡眠有所改善［29］。胃動力調(diào)節(jié)劑如卡米西納爾，是一種小分子胃動素受體激動劑，可以增強胃輕癱危重患者的胃排空作用［30］。雷亞莫林是一種合成的生長素激動劑，具有與天然生長素相似的特性，但具有更大的效力和更長的血漿t1/2，對胃輕癱患者的胃排空有潛在的增強作用［31］。

2.1.2 去甲腎上腺素相關(guān)藥物 屈昔多巴是一種合成的氨基酸前體，被轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素，能夠通過血-腦脊液屏障，故常被用于神經(jīng)源性直立性低血壓的治療［32］。在多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可能參與PD病理生理的背景下，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑已被證明治療PD患者抑郁有效［33］。膽堿酯酶抑制劑（如利凡斯的明）是通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)傳遞而發(fā)揮作用的藥物［34］，是PD患者抑郁的一線治療藥物，能改善其輕度抑郁癥狀，且患者耐受性及安全性良好。

2.2 非藥物治療 NMS嚴重影響PD患者的生活質(zhì)量，相比而言，非藥物治療的安全性更好，對于早期PD患者而言非藥物治療也更有優(yōu)勢。

2.2.1 認知行為療法 對于患有睡眠障礙的PD患者，美國睡眠研究會推薦無論任何病因，認知行為療法是優(yōu)先選擇的治療方案［35］。研究表明，臨床上應重視PD患者睡眠障礙的規(guī)范管理，需要向患者普及睡眠相關(guān)知識，提高PD患者對睡眠障礙的認知，加強對PD患者睡眠障礙的評估、診斷及治療；而今后仍需要開展PD睡眠障礙產(chǎn)生機制的研究和高質(zhì)量臨床研究［36］。光照療法、重復經(jīng)顱磁刺激和腦深部電刺激可改善PD患者的日間過度嗜睡；持續(xù)正壓通氣也可改善PD伴有睡眠呼吸暫停綜合征患者的預后［37］。因此早期確診和優(yōu)化PD患者NMS的睡眠障礙診療方案對減緩PD病程和提高患者生活質(zhì)量具有重要意義［38］。

2.2.2 普通運動體能鍛煉 普通運動體能鍛煉是一種常用的非藥物治療手段，對PD患者NMS的情感淡漠、抑郁、焦慮、睡眠障礙、感覺異常、語言障礙和易疲勞均有較好的改善作用，主要包括有氧運動、抗阻力鍛煉、越野行走、平衡能力鍛煉及其他一些康復鍛煉，如太極、瑜伽等，這些運動易于操作，在家就能完成。研究表明，太極拳動作緩慢精妙，有不同的姿勢，可以在一定程度上改善PD患者的平衡障礙、認知執(zhí)行能力及生活質(zhì)量［39］；瑜伽能夠增加PD患者肢體靈活性、提高平衡力以及增強肌肉的力量［40］，同時也可以使患者進行一些簡單易行的運動，如廣場舞，其動作簡易、節(jié)奏感強、老年者多，且多是集體活動，在一定程度上也能夠增加PD患者參與鍛煉的積極性［41］。舞蹈對聽覺、視覺、感覺刺激、社交能力、記憶、運動學習能力、情緒表達等方面均有作用，可減輕PD患者的抑郁和情感淡漠狀態(tài)，改善患者神經(jīng)心理狀態(tài)［42］。RIOS ROMENETS等［43］研究表明，適宜的有氧運動可以改善PD患者的情緒、認知能力和語言能力；而運動器械如跑步機也可以改善患者的抑郁狀態(tài)［44］。

2.2.3 深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS） DBS 是對PD患者NMS的非藥物治療方法之一，通常用于藥物已無法控制的PD NMS患者。研究表明，DBS對伴有睡眠障礙、感覺異常、胃腸道癥狀、心血管癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀和性功能障礙等PD患者有改善作用，而對認知、情感障礙無明顯作用［45］。而對急性丘腦底DBS可改善患者的焦慮和疲勞感，也可降低丘腦手術(shù)后PD患者的直立性血壓發(fā)生風險［46］。

2.2.4 腸道菌群調(diào)整 胃腸道功能障礙在PD患者中的發(fā)生率較高，使用益生菌和益生元干預可以減輕患者胃腸道負擔，糞便生物群移植也可以改善患者胃腸道功能［47］。未來對PD患者NMS的治療應以腸道微生物群及其與腸神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用為目標，為早期診斷和可能的治療提供參考。運動能力的降低會促進嚴重PD患者便秘的發(fā)展，活動度在便秘的發(fā)生、發(fā)展中起決定性作用，提示步態(tài)能力和耐力的提高有助于降低PD患者便秘發(fā)生風險［48］。

3 小結(jié)

目前藥物治療和非藥物治療對PD患者NMS的效果均未取得理想效果，但PD患者發(fā)生NMS較多，需要早期發(fā)現(xiàn)、全面評估和充分治療，可以為患者整體管理提供實質(zhì)性的改善。PD患者NMS未來管理策略應采用個性化，將生活方式、年齡、種族和個體等問題考慮在內(nèi)，制訂個體化的醫(yī)學“清單”以更好地指導臨床治療［49］。

作者貢獻：馮麗榮進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，并進行資料收集、撰寫論文；馮麗榮、張英菊、王為民、羅雅萍進行資料的整理；萬東君進行論文的修訂；萬東君，尹榕負責文章的質(zhì)量控制及審校；馮麗榮、萬東君對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。