馮麗榮，張英菊，王為民，羅雅萍，萬(wàn)東君，尹榕

自1817年P(guān)ARKINSON在《震顫性麻痹》中記錄帕金森病（Parkinson's disease，PD）患者出現(xiàn)譫妄、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀（non-motor symptoms，NMS）后，又通過(guò)患者自我完成的NMS問(wèn)卷和醫(yī)生完成的NMS量表等有效工具的調(diào)查，人們逐漸認(rèn)識(shí)到NMS是PD的重要臨床表現(xiàn)之一，也是影響患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一［1］。目前對(duì)PD患者NMS的病理生理學(xué)了解較少，對(duì)NMS的綜合評(píng)價(jià)和認(rèn)識(shí)一直缺乏明確的定義及合適的動(dòng)物模型，這限制了新藥的開(kāi)發(fā)及對(duì)潛在藥物治療作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)。本文旨在對(duì)PD患者NMS主要表現(xiàn)及其相關(guān)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，為PD患者NMS的診治提供參考。

1 PD患者NMS的主要表現(xiàn)

1.1 睡眠障礙 主要包括夜間睡眠障礙，表現(xiàn)為失眠、不寧腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙和睡眠呼吸障礙，還包括白天過(guò)度困倦和清晨較早蘇醒，約96%的PD患者存在睡眠障礙［2］。有研究表明，PD患者快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙發(fā)生率為25%～50%［3］。

1.2 認(rèn)知障礙 認(rèn)知功能減退是PD患者常見(jiàn)的高級(jí)皮質(zhì)功能障礙臨床表現(xiàn)之一［4］。研究表明，在PD確診時(shí)，約1/3 患者已存在輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI），其中15%的患者以MCI為初始缺陷，隨著時(shí)間推移該類(lèi)患者可能保持穩(wěn)定或進(jìn)展為帕金森病性癡呆（Parkinson's disease dementia，PDD）［5］。PD患者許多認(rèn)知功能領(lǐng)域急速下降，特別是執(zhí)行、注意、視覺(jué)空間以及記憶領(lǐng)域。PDD是PD患者及其家屬最為擔(dān)心的NMS，而PDD的發(fā)生與病程有關(guān)，其中病程＞20年的患者PDD發(fā)生率＞80%［6］。

1.3 焦慮、抑郁 焦慮、抑郁是PD患者癥狀的一部分，均是影響患者生活質(zhì)量的重要因素。年齡、性別、既往抑郁癥史或焦慮癥史、抑郁癥或焦慮癥家族史等均被認(rèn)為是PD患者發(fā)生抑郁、焦慮的危險(xiǎn)因素。在疾病的進(jìn)展過(guò)程中約40%的PD患者會(huì)出現(xiàn)情緒障礙［7］。抑郁、焦慮在PD患者中患病率分別為2.7%～90.0%和6%～55%［8］。

1.4 直立性低血壓 直立性低血壓是一種臨床癥狀，指在站立 3 min 內(nèi)收縮壓下降至少 20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓下降至少10 mm Hg，其可能無(wú)癥狀或伴有直立癥狀，如頭暈或暈厥［9-10］。

1.5 下尿路癥狀和性功能障礙 下尿路癥狀和性功能障礙嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量［11］。下尿路癥狀有儲(chǔ)尿異常如夜尿癥、尿失禁；排尿癥狀主要表現(xiàn)為猶豫不決、斷流或排尿不暢和雙重排尿［12］；而尿動(dòng)力學(xué)檢查多發(fā)現(xiàn)PD患者的逼尿肌存在過(guò)度活動(dòng)［13］。另有研究表明，超過(guò)半數(shù)PD患者存在性功能障礙，其中男性勃起功能障礙和早泄最為常見(jiàn)，女性患者主要表現(xiàn)為缺乏性高潮、陰道失去潤(rùn)滑、不自覺(jué)排尿、焦慮等［14］，男性和女性均可能出現(xiàn)性欲減退。

1.6 胃腸功能障礙 胃腸功能障礙在PD患者中普遍存在，其中便秘是最常見(jiàn)的癥狀［15］。PD患者便秘分為兩種類(lèi)型：結(jié)腸傳輸緩慢引起的便秘和排便功能障礙引起的便秘，通常與盆底肌協(xié)同失調(diào)有關(guān)［16］。超過(guò)70%的PD患者會(huì)出現(xiàn)頑固性便秘，最早可于NMS出現(xiàn)前10～18年發(fā)生［17］。

1.7 嗅覺(jué)障礙 嗅覺(jué)障礙可能是PD患者最早出現(xiàn)的癥狀，且80%～90%的PD患者存在嗅覺(jué)障礙。嗅覺(jué)障礙與疾病的嚴(yán)重程度及進(jìn)展快慢有關(guān)，而嚴(yán)重的嗅覺(jué)減退則預(yù)示著疾病進(jìn)展為PDD風(fēng)險(xiǎn)增加［18］。

1.8 疲勞 約50%的PD患者會(huì)存在疲勞感，其會(huì)導(dǎo)致患者難以維持原有的興趣愛(ài)好，難以參加日常的社會(huì)交往，這也是1/3 PD患者失能的原因之一［19］。

1.9 情感淡漠 PD患者情感淡漠發(fā)生率為16.5%～70.0%。而PD患者的情感淡漠可分為行為型、認(rèn)知型及情感型［20］，主要表現(xiàn)是對(duì)外界刺激沒(méi)有相應(yīng)的情感反應(yīng)、對(duì)周?chē)l(fā)生的事漠不關(guān)心、內(nèi)心情感體驗(yàn)喪失。

1.10 視覺(jué)功能障礙 視覺(jué)功能障礙主要包括對(duì)比敏感度、色覺(jué)、視力、眼動(dòng)、深度知覺(jué)、外周視覺(jué)、面部和情緒識(shí)別、運(yùn)動(dòng)和物體知覺(jué)的異常，雖然其是PD患者常見(jiàn)的主訴，但一般需要經(jīng)過(guò)詳細(xì)的專(zhuān)科檢查才能發(fā)現(xiàn)有關(guān)功能異常［21］。

1.11 疼痛 PD患者疼痛發(fā)生率為11%～83%，約25%的患者在不同的身體部位表現(xiàn)出疼痛相關(guān)悸動(dòng)或不舒服的感覺(jué)［22］。PD相關(guān)的疼痛被歸為中樞性疼痛，主要是丘腦內(nèi)的丘腦內(nèi)核內(nèi)回路可能發(fā)生一些改變，最常見(jiàn)的疼痛部位為肩背部，以受累肢體為主；根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，可分為運(yùn)動(dòng)障礙、肌張力障礙、間歇期和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感障礙等［23］。在所有的疼痛類(lèi)型中，肌肉骨骼痛最為常見(jiàn)［24］，而疼痛使許多PD患者倍感煎熬，極大地降低了患者的生活質(zhì)量。

2 PD患者NMS的治療

PD患者NMS的治療分為藥物治療和非藥物治療。

2.1 藥物治療

2.1.1 多巴胺類(lèi)藥物 藥物治療主要給予多巴胺類(lèi)藥物。研究表明，多巴胺激動(dòng)劑能改善抑郁或焦慮情緒，但也可誘發(fā)并加重其他神經(jīng)精神癥狀，如精神病或沖動(dòng)控制障礙等［21］。在PD患者睡眠障礙的治療中，識(shí)別不同的睡眠病理亞型至關(guān)重要，如多巴胺能藥物可有效治療不寧腿綜合征和碎片睡眠，但缺乏改善快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙的證據(jù)［25］。而對(duì)廣泛的自主神經(jīng)紊亂，多巴胺能藥物治療的效果似乎大不相同，主要為：（1）多巴胺能藥物治療可以改善PD患者性功能障礙或出汗；（2）PD患者的便秘可能會(huì)惡化［26］。對(duì)PD患者感覺(jué)缺陷治療的研究表明，某些形式的疼痛特別是波動(dòng)依賴(lài)性肌張力障礙性疼痛可以通過(guò)多巴胺能藥物治療得到較好效果，而目前為止還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)多巴胺能藥物可對(duì)低血壓或視覺(jué)缺陷產(chǎn)生影響［27］。

匹莫范色林屬于5-羥色胺受體2A（5-HT2A）受體反向激動(dòng)劑，可用于PD患者NMS的精神癥狀治療。突觸核蛋白（SYN）-120是5-羥色胺6（5-HT6）和5-HT2A受體的雙重拮抗劑，被認(rèn)為是通過(guò)多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的多重調(diào)節(jié)，包括膽堿能、谷氨酸能、去甲腎上腺素能、多巴胺能和γ-氨基丁酸能途徑，具有抗精神病作用［28］。哌馬色林是一種選擇性5-HT2A反向激動(dòng)劑，不具有多巴胺能、腎上腺素能、組胺能或毒蕈堿親和力，但對(duì)患者的生活質(zhì)量和夜間睡眠有所改善［29］。胃動(dòng)力調(diào)節(jié)劑如卡米西納爾，是一種小分子胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，可以增強(qiáng)胃輕癱危重患者的胃排空作用［30］。雷亞莫林是一種合成的生長(zhǎng)素激動(dòng)劑，具有與天然生長(zhǎng)素相似的特性，但具有更大的效力和更長(zhǎng)的血漿t1/2，對(duì)胃輕癱患者的胃排空有潛在的增強(qiáng)作用［31］。

2.1.2 去甲腎上腺素相關(guān)藥物 屈昔多巴是一種合成的氨基酸前體，被轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素，能夠通過(guò)血-腦脊液屏障，故常被用于神經(jīng)源性直立性低血壓的治療［32］。在多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可能參與PD病理生理的背景下，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑已被證明治療PD患者抑郁有效［33］。膽堿酯酶抑制劑（如利凡斯的明）是通過(guò)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)傳遞而發(fā)揮作用的藥物［34］，是PD患者抑郁的一線治療藥物，能改善其輕度抑郁癥狀，且患者耐受性及安全性良好。

2.2 非藥物治療 NMS嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量，相比而言，非藥物治療的安全性更好，對(duì)于早期PD患者而言非藥物治療也更有優(yōu)勢(shì)。

2.2.1 認(rèn)知行為療法 對(duì)于患有睡眠障礙的PD患者，美國(guó)睡眠研究會(huì)推薦無(wú)論任何病因，認(rèn)知行為療法是優(yōu)先選擇的治療方案［35］。研究表明，臨床上應(yīng)重視PD患者睡眠障礙的規(guī)范管理，需要向患者普及睡眠相關(guān)知識(shí)，提高PD患者對(duì)睡眠障礙的認(rèn)知，加強(qiáng)對(duì)PD患者睡眠障礙的評(píng)估、診斷及治療；而今后仍需要開(kāi)展PD睡眠障礙產(chǎn)生機(jī)制的研究和高質(zhì)量臨床研究［36］。光照療法、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和腦深部電刺激可改善PD患者的日間過(guò)度嗜睡；持續(xù)正壓通氣也可改善PD伴有睡眠呼吸暫停綜合征患者的預(yù)后［37］。因此早期確診和優(yōu)化PD患者NMS的睡眠障礙診療方案對(duì)減緩PD病程和提高患者生活質(zhì)量具有重要意義［38］。

2.2.2 普通運(yùn)動(dòng)體能鍛煉 普通運(yùn)動(dòng)體能鍛煉是一種常用的非藥物治療手段，對(duì)PD患者NMS的情感淡漠、抑郁、焦慮、睡眠障礙、感覺(jué)異常、語(yǔ)言障礙和易疲勞均有較好的改善作用，主要包括有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻力鍛煉、越野行走、平衡能力鍛煉及其他一些康復(fù)鍛煉，如太極、瑜伽等，這些運(yùn)動(dòng)易于操作，在家就能完成。研究表明，太極拳動(dòng)作緩慢精妙，有不同的姿勢(shì)，可以在一定程度上改善PD患者的平衡障礙、認(rèn)知執(zhí)行能力及生活質(zhì)量［39］；瑜伽能夠增加PD患者肢體靈活性、提高平衡力以及增強(qiáng)肌肉的力量［40］，同時(shí)也可以使患者進(jìn)行一些簡(jiǎn)單易行的運(yùn)動(dòng)，如廣場(chǎng)舞，其動(dòng)作簡(jiǎn)易、節(jié)奏感強(qiáng)、老年者多，且多是集體活動(dòng)，在一定程度上也能夠增加PD患者參與鍛煉的積極性［41］。舞蹈對(duì)聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、感覺(jué)刺激、社交能力、記憶、運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)能力、情緒表達(dá)等方面均有作用，可減輕PD患者的抑郁和情感淡漠狀態(tài)，改善患者神經(jīng)心理狀態(tài)［42］。RIOS ROMENETS等［43］研究表明，適宜的有氧運(yùn)動(dòng)可以改善PD患者的情緒、認(rèn)知能力和語(yǔ)言能力；而運(yùn)動(dòng)器械如跑步機(jī)也可以改善患者的抑郁狀態(tài)［44］。

2.2.3 深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS） DBS 是對(duì)PD患者NMS的非藥物治療方法之一，通常用于藥物已無(wú)法控制的PD NMS患者。研究表明，DBS對(duì)伴有睡眠障礙、感覺(jué)異常、胃腸道癥狀、心血管癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀和性功能障礙等PD患者有改善作用，而對(duì)認(rèn)知、情感障礙無(wú)明顯作用［45］。而對(duì)急性丘腦底DBS可改善患者的焦慮和疲勞感，也可降低丘腦手術(shù)后PD患者的直立性血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［46］。

2.2.4 腸道菌群調(diào)整 胃腸道功能障礙在PD患者中的發(fā)生率較高，使用益生菌和益生元干預(yù)可以減輕患者胃腸道負(fù)擔(dān)，糞便生物群移植也可以改善患者胃腸道功能［47］。未來(lái)對(duì)PD患者NMS的治療應(yīng)以腸道微生物群及其與腸神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用為目標(biāo)，為早期診斷和可能的治療提供參考。運(yùn)動(dòng)能力的降低會(huì)促進(jìn)嚴(yán)重PD患者便秘的發(fā)展，活動(dòng)度在便秘的發(fā)生、發(fā)展中起決定性作用，提示步態(tài)能力和耐力的提高有助于降低PD患者便秘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［48］。

3 小結(jié)

目前藥物治療和非藥物治療對(duì)PD患者NMS的效果均未取得理想效果，但PD患者發(fā)生NMS較多，需要早期發(fā)現(xiàn)、全面評(píng)估和充分治療，可以為患者整體管理提供實(shí)質(zhì)性的改善。PD患者NMS未來(lái)管理策略應(yīng)采用個(gè)性化，將生活方式、年齡、種族和個(gè)體等問(wèn)題考慮在內(nèi)，制訂個(gè)體化的醫(yī)學(xué)“清單”以更好地指導(dǎo)臨床治療［49］。

作者貢獻(xiàn)：馮麗榮進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，并進(jìn)行資料收集、撰寫(xiě)論文；馮麗榮、張英菊、王為民、羅雅萍進(jìn)行資料的整理；萬(wàn)東君進(jìn)行論文的修訂；萬(wàn)東君，尹榕負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；馮麗榮、萬(wàn)東君對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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