賈碩，程功

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）現(xiàn)已成為世界流行性疾病。SARS-CoV-2是一種正鏈RNA病毒，是已被臨床證實(shí)的感染人類的第7種冠狀病毒。據(jù)美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)實(shí)時統(tǒng)計，截至2020-06-02，全球COVID-19累計確診病例超630萬例，累計死亡病例超37萬例［1］。

心臟損傷是COVID-19繼發(fā)性損傷的主要表現(xiàn)，其可能會使COVID-19患者死亡風(fēng)險增加3～5倍［2］。武漢的一項(xiàng)研究顯示，416例COVID-19住院患者中有82例并發(fā)心肌損傷，在排除年齡及其他合并癥影響后，該患者病死率仍然較高［3］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，COVID-19病情越嚴(yán)重，則患者急性心臟損傷發(fā)生風(fēng)險越高，而該并發(fā)癥與患者病死率密切相關(guān)［4］。COVID-19常見心臟并發(fā)癥包括心律失常（包括心房顫動、室性心動過速和心室顫動）、急性心肌炎、心肌梗死和心力衰竭。研究表明，與肌鈣蛋白I（TnI）或肌鈣蛋白T（TnT）水平正常的COVID-19患者相比，出現(xiàn)心臟并發(fā)癥者的年齡較大，其高血壓、冠心病、心力衰竭和糖尿病發(fā)病率較高［5］。本文就COVID-19對心臟損傷的作用機(jī)制及表現(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 SARS-CoV-2及COVID-19命名

冠狀病毒是冠狀病毒科家族的一部分，其命名來自于該病毒在電子顯微鏡下的冠狀外觀，其外觀是由裝飾病毒的表面糖蛋白引起的。冠狀病毒科包括冠狀病毒亞科和Leto亞科。冠狀病毒亞科包括α冠狀病毒屬、β冠狀病毒屬、γ冠狀病毒屬和δ冠狀病毒屬，其中α冠狀病毒屬和β冠狀病毒屬通常僅感染哺乳動物，而γ冠狀病毒屬和δ冠狀病毒屬通常感染禽類，有時也感染哺乳動物。目前已知的Leto亞科是一種可感染小雨蛙的病毒，如姬蛙甲型勒托病毒1型（MLeV）。冠狀病毒是人類常見的病原體，兩種α冠狀病毒（229E、NL63）和兩種β冠狀病毒（OC43、HKU1）感染可導(dǎo)致人類發(fā)生上呼吸道感染，而對人類更具致病性的冠狀病毒是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒1（SARS-CoV-1）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）及目前流行的SARSCoV-2，均屬于β冠狀病毒屬。2020-02-11，國際病毒分類學(xué)委員會的冠狀病毒科研究小組（CSG）正式將新型冠狀病毒命名為SARS-CoV-2，世界衛(wèi)生組織（WHO）也正式將由SARS-CoV-2引發(fā)的肺炎正式命名為COVID-19［6］。

2 COVID-19影響心臟的可能機(jī)制

2.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）功能喪失 周細(xì)胞是一種血管周圍壁細(xì)胞。與位于冠狀動脈或小動脈的平滑肌細(xì)胞不同，周細(xì)胞分布于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及部分小靜脈，可能在心肌微循環(huán)中具有重要作用。人類心臟單細(xì)胞圖譜顯示，周細(xì)胞是SARS-CoV-2在人類心臟中潛在的靶向宿主細(xì)胞，而心臟中的周細(xì)胞又可表達(dá)ACE2，可見心臟對SARS-CoV-2具有本身的易感性［7］。

SARS-CoV-2基因組與MERS-CoV基因組的同源性高達(dá)75%～80%，二者使用相同的ACE2受體，但相較于MERSCoV，SARS-CoV-2與人ACE2受體更具親和力［8］，這可能是SARS-CoV-2致病性較MERS-CoV更強(qiáng)的原因，細(xì)胞表面ACE2受體耗盡也是COVID-19的重要病理結(jié)果。ACE2及其受體可能在COVID-19合并心血管疾?。–VD）患者中具有重要意義，一方面，ACE2可對抗高血壓、心肌纖維化、心肌肥大、心律不齊、動脈粥樣硬化及水鈉潴留［9］；另外，ACE2受體是SARS-CoV-2感染的“大門”，隨著SARS-CoV-2病毒顆粒的內(nèi)吞，導(dǎo)致了ACE2介導(dǎo)的心血管保護(hù)作用喪失。GHEBLAWI等［8］研究發(fā)現(xiàn)，ACE2/血管緊張素 1-7（Ang1-7）驅(qū)動的通路激活可使血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化、心肌肥厚、活性氧（ROS）含量增加、血管收縮和腸道菌群失調(diào)；同時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）過度激活可引起去整合素-金屬蛋白酶17（ADAM17）介導(dǎo)的ACE2蛋白水解和胞外結(jié)構(gòu)域脫落，進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭、心房顫動、冠狀動脈疾病發(fā)生。

2.2 細(xì)胞因子風(fēng)暴 細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征是一種嚴(yán)重威脅人類生命的疾病，主要臨床癥狀包括全身性炎癥、高鐵血紅蛋白血癥、血流動力學(xué)不穩(wěn)定和多器官功能衰竭［10］。細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的特點(diǎn)是免疫反應(yīng)失控，涉及淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的持續(xù)激活和增殖。一項(xiàng)針對心臟損傷與病死率關(guān)系的研究表明，心臟損傷患者炎性反應(yīng)標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、降鈣素原和白細(xì)胞計數(shù)明顯升高［3］。SARS-CoV-2感染呼吸道尤其是2型肺細(xì)胞，可表現(xiàn)為全身炎癥和免疫細(xì)胞過度激活、T輔助分子1和T輔助分子2反應(yīng)不平衡，從而導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”［11］，進(jìn)而導(dǎo)致白介素（IL）-6、IL-7、IL-22和干擾素誘導(dǎo)蛋白10（CXCL10）等細(xì)胞因子水平升高。隨后，活化的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可能滲入感染的心肌，導(dǎo)致急性心肌炎和嚴(yán)重心臟損傷［12］。

2.3 內(nèi)皮細(xì)胞感染與內(nèi)皮炎 COVID-19可導(dǎo)致心內(nèi)膜炎，進(jìn)而造成COVID-19患者心臟微循環(huán)功能受損。一項(xiàng)針對COVID-19患者的病理結(jié)果表明，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)存在病毒成分和炎性細(xì)胞的積聚［13］。因此，無論通過直接感染心臟內(nèi)皮細(xì)胞還是免疫介導(dǎo)均可能導(dǎo)致與細(xì)胞凋亡相關(guān)的心臟內(nèi)皮功能障礙。

2.4 低氧血癥 嚴(yán)重COVID-19可導(dǎo)致肺透明膜形成，引起肺通氣和換氣功能障礙，從而導(dǎo)致低氧血癥，而心肌細(xì)胞對缺氧較敏感。低氧導(dǎo)致外周血管收縮，同時增加了心臟前后負(fù)荷，改變了心室復(fù)極，并增加了左心室心內(nèi)膜鈣離子通道表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡在內(nèi)的一系列細(xì)胞損傷［14］。同時，低氧狀態(tài)還可刺激機(jī)體產(chǎn)生過多的氧自由基，使內(nèi)皮生長因子增加，并能誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，如炎性細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子釋放等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和心肌缺血，也可進(jìn)一步發(fā)展為心肌梗死［15］。

2.5 應(yīng)激反應(yīng) COVID-19患者均存在一定程度的焦慮，尤其是重癥患者，焦慮、恐懼情緒及應(yīng)激反應(yīng)較明顯。應(yīng)激途徑是由焦慮和睡眠剝奪/分裂所致，在應(yīng)激狀態(tài)下，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）及交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元激活，進(jìn)而刺激機(jī)體產(chǎn)生并釋放大量的兒茶酚胺［16］，通過直接心臟毒性和間接微循環(huán)障礙而損傷心肌，而這些精神情緒的應(yīng)激反應(yīng)又會進(jìn)一步損傷人體免疫功能，加重心肺損傷。

2.6 藥物心臟毒性

2.6.1 氯喹和羥氯喹 氯喹和羥氯喹被廣泛用于COVID-19患者的抗病毒治療。最新發(fā)表于《柳葉刀》的一項(xiàng)9 600多例COVID-19住院患者治療結(jié)果的研究發(fā)現(xiàn)，氯喹和羥氯喹治療COVID-19患者無效，反而會增加患者室性心律失常和院內(nèi)死亡風(fēng)險［17］，分析原因?yàn)椋郝揉土u氯喹可積聚在溶酶體中，直接抑制磷脂酶活性，誘導(dǎo)胞質(zhì)包涵體的形成，增加溶酶體pH值，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)失活。氯喹和羥氯喹主要心臟毒副作用是引起心肌傳導(dǎo)障礙，還可抑制竇房結(jié)功能，降低心率，導(dǎo)致心動過緩，嚴(yán)重時可引發(fā)阿-斯綜合征甚至死亡；其他非特異性心臟事件包括心肌肥厚、心力衰竭、瓣膜功能障礙等。但值得注意的是，停藥后部分患者心臟功能能夠恢復(fù)正常［18］。

2.6.2 阿奇霉素 阿奇霉素被認(rèn)為可與氯喹、羥氯喹聯(lián)合治療COVID-19［19］。阿奇霉素是一種半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也是美國最常見的處方抗生素，其治療革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及非典型病原菌感染有效。既往研究表明，阿奇霉素?zé)o心臟毒性作用，但可能導(dǎo)致QT間期延長、室性心動過速及增加心房顫動和心臟驟停風(fēng)險［20］。

3 COVID-19患者心臟損傷表現(xiàn)

3.1 心律失常 心動過速是COVID-19患者最常見的心律失常類型，因低血流灌注、發(fā)熱、缺氧、焦慮等多種原因?qū)е?，但通常具有自限性?1］。另外，COVID-19可引發(fā)低氧血癥，進(jìn)而誘發(fā)心房顫動，可持續(xù)到肺部病灶改善前。此外，全身炎性反應(yīng)會使心房顫動的抗凝治療變復(fù)雜［22］。

3.2 急性心肌炎 與其他冠狀病毒一樣，SARS-CoV-2可誘導(dǎo)機(jī)體釋放多種細(xì)胞因子和趨化因子，不僅可導(dǎo)致血管炎癥和斑塊不穩(wěn)定，還會導(dǎo)致心肌炎［23］。在CVD患者中，COVID-19相關(guān)心肌損傷可能以急性心肌炎的形式表現(xiàn)出來［24］。心肌炎會導(dǎo)致局灶性或整體性心肌炎癥、壞死，最終導(dǎo)致心室功能障礙［25］。

首次對1例COVID-19死亡患者的尸檢樣本進(jìn)行病理學(xué)檢查顯示，患者心肌間質(zhì)中有單核細(xì)胞炎性浸潤，但并未對心臟組織造成實(shí)質(zhì)性損傷［26］，表明COVID-19可能引起心肌炎。一項(xiàng)分析危重癥COVID-19患者心肌損傷臨床特點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，患者心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶（CK）、α羥丁酸脫氫酶（α-HBDB）和乳酸脫氫酶（LDH）均有不同程度升高［27］。兒童COVID-19也存在心肌損傷［28］?！秲和滦凸跔畈《靖腥驹\斷、治療和預(yù)防專家共識（第二版）》［29］指出，心肌酶、LDH水平進(jìn)行性升高提示COVID-19患兒病情加重或惡化，部分患兒可見肌鈣蛋白水平升高。INCIARDI等［30］報道了1例53歲的意大利女性COVID-19患者發(fā)生急性心肌炎，但患者無呼吸道體征及感染癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及心臟磁共振成像檢查均提示嚴(yán)重左心室功能障礙和急性心肌炎?？梢奀OVID-19無癥狀患者也可能發(fā)生心臟損傷。

3.3 心肌梗死 心臟血管壁中的周細(xì)胞在SARS-CoV-2感染期間發(fā)生局部微血管炎癥［7］，引起嚴(yán)重微血管功能障礙，導(dǎo)致非梗阻性冠狀動脈心肌梗死，這就解釋了近期關(guān)于COVID-19患者發(fā)生心肌梗死的臨床報道［31］。此外，細(xì)胞因子風(fēng)暴可促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙［32］。研究表明，SARS-CoV-2可能通過全身炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子風(fēng)暴及免疫細(xì)胞極化向更不穩(wěn)定表型發(fā)生特定變化，從而導(dǎo)致心肌損傷、內(nèi)皮功能障礙、微血管功能障礙、斑塊不穩(wěn)定和心肌梗死［5］。首次COVID-19相關(guān)的心肌受累的報告是武漢對41例COVID-19確診患者的研究，其中5例（12%）高敏肌鈣蛋白I＞28 ng/L，且7%～17%的輕癥COVID-19患者和22%～31%的重癥COVID-19患者可能會出現(xiàn)肌鈣蛋白水平升高［11］。意大利一項(xiàng)針對28例因急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行急診冠狀動脈造影術(shù)的COVID-19患者研究表明，STEMI可能是COVID-19的首發(fā)癥狀，同時也指出1型心肌梗死可通過冠狀動脈造影術(shù)識別罪犯血管，而約40%的合并STEMI的COVID-19患者考慮為2型心肌梗死或心肌炎所致，這種情況下不應(yīng)完全采用溶栓治療，因?yàn)榇祟惢颊呱袩o需再灌注治療［33］。

3.4 心力衰竭 呼吸困難、乏力是心力衰竭尤其是重癥COVID-19患者的常見癥狀［11］。研究表明，23%的COVID-19患者在首次發(fā)病時出現(xiàn)急性心力衰竭［34］，而并發(fā)心力衰竭可能會增加患者死亡風(fēng)險［35］。在心力衰竭患者中，約50%無已知的高血壓病史或CVD病史，因此目前尚不清楚心力衰竭是由新發(fā)的心肌病所致，還是由于未診斷出的心力衰竭進(jìn)一步惡化所致［36］。值得注意的是，在合并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和急性肺損傷的COVID-19患者中，右心衰竭也可能發(fā)生［37］。通過分析檢索的COVID-19心臟并發(fā)癥的 13 篇［3，11，21，27，34-35，38-44］文獻(xiàn)結(jié)果表明，合并 CVD 的COVID-19患者心臟受累發(fā)生率更高，院內(nèi)病死率也較高，詳見表1。

表1 COVID-19對心臟影響的不同研究對比Table 1 Comparison of different studies of impact on the heart in COVID-19

4 小結(jié)與展望

COVID-19患者心臟損傷的主要癥狀包括胸痛、心悸、氣促和乏力，與單純COVID-19呼吸道表現(xiàn)相似。已有研究表明，SARS-CoV-2可引起心臟免疫激活和心功能障礙，導(dǎo)致靶組織纖維化和微血管病變，從而對心血管系統(tǒng)造成慢性損傷［45］。因此，建議最初有心臟損傷的COVID-19患者每1～3個月隨訪1次，并詳細(xì)記錄患者病史及體格檢查結(jié)果，通過12導(dǎo)聯(lián)心電圖和多普勒超聲心動圖評估心臟情況。期待今后更多的研究從機(jī)制、治療等各方面進(jìn)行更深入的探索，為COVID-19患者治療提供參考。

作者貢獻(xiàn)：賈碩進(jìn)行資料/文獻(xiàn)的收集整理，撰寫論文；程功進(jìn)行審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

文獻(xiàn)檢索策略：

計算機(jī)檢索 PubMed、The Cochrane Library及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺有關(guān)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者心臟損傷機(jī)制及其表現(xiàn)的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間均為建庫起至2020年5月。中文數(shù)據(jù)庫以“新型冠狀病毒”“新冠肺炎”“心血管”“心肌”等為主題詞，英文數(shù)據(jù) 庫以“coronavirus”“SARS-CoV-2”“COVID-19”“cardiovascular”“cardiac”為主題詞，主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。