毛靜媛，潘 聰，李 明，王運(yùn)平

(中山市人民醫(yī)院普通兒科，廣東 中山 528400)

隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，性早熟的發(fā)病率也逐年上升[1]。根據(jù)發(fā)生性早熟原因不同，可分為中樞性和外周性性早熟，其中，中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)以女童多見(jiàn)，而這其中尤以特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)占比最高[2]。盡管導(dǎo)致ICPP病因較多，但臨床已經(jīng)證實(shí)促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(gonadotropin-releasing hormone analogs,GnRHa)可使垂體對(duì)促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)反應(yīng)脫敏，對(duì)下丘腦-垂體-性腺(hypothalamo pituitary gonadal,HPG)激素水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而起到治療的作用[3]。但目前關(guān)于GnRHa治療ICPP的研究多集中于身高指標(biāo)的觀察，治療前體重指數(shù)(body mass index,BMI)是否會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響，卻鮮見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究回顧性分析不同BMI的ICPP女童接受GnRHa后的治療情況，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象和分組

本研究經(jīng)中山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，采取回顧性分析方法，選取2013年1月至2017年8月本院收治的90例接受GnRHa治療的ICPP女童作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015)》[4]中關(guān)于ICPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)女性；3)知情同意接受GnRHa治療；4)已完成系統(tǒng)治療；5)臨床、隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并其他影響身高發(fā)育者，如家族矮小史、甲狀腺功能低下、營(yíng)養(yǎng)不良等；2)合并其他影響初潮年齡者，如生殖系統(tǒng)感染、器質(zhì)性病變、服用雌激素等；3)不良生活習(xí)慣，如高糖高脂飲食、運(yùn)動(dòng)缺乏等；4)同時(shí)參加其他研究者。根據(jù)就診時(shí)BMI，將所有ICPP女童分為正常體重組38例、超重組27例和肥胖組25例(正常體重、超重和肥胖BMI界值點(diǎn)依據(jù)文獻(xiàn)[5]制定)。

1.2 治療方法

所有ICPP女童均接受GnRHa治療：達(dá)菲林(注射用醋酸曲普瑞林，產(chǎn)家：法國(guó)IPSEN PHARMA BIOTECH，規(guī)格：3.75 mg·支-1，批號(hào)：P15883)，80～100 μg·kg-1，皮下注射，最大劑量不超過(guò)3.75 mg，每28 d 1次。治療期間監(jiān)測(cè)黃體生成激素和卵泡生成激素水平，根據(jù)上述指標(biāo)水平和發(fā)育情況調(diào)整用藥。當(dāng)骨齡達(dá)到12歲、預(yù)測(cè)成年身高達(dá)到期望值、實(shí)際身高達(dá)到遺傳靶身高、生長(zhǎng)明顯減速(<1 cm·3個(gè)月-1)時(shí)，停止GnRHa治療[6]。治療期間，控制含糖飲料飲用量和膨化食品、快餐食用量，保證充足睡眠和足夠的運(yùn)動(dòng)[5]。

1.3 觀察指標(biāo)與測(cè)量方法

1)身高增長(zhǎng)速率。囑女童脫鞋，雙腳足跟并攏，腳尖自然分開(kāi)，正直站立于身高測(cè)量?jī)x平板上，確保足跟、臀部、兩側(cè)肩胛骨成一直線，并貼緊測(cè)量立柱。測(cè)量人員調(diào)整測(cè)量板，緩慢下移至女童頭頂，切勿過(guò)緊或過(guò)松，雙眼沿測(cè)量板平視立柱上刻度，讀取刻度并記錄，測(cè)量精度為0.1 cm。以(此次測(cè)量數(shù)值-1年前測(cè)量數(shù)值)/1年，記為身高增長(zhǎng)速率，單位為cm·年-1。

2)體重增長(zhǎng)速率。囑女童排空大小便，脫鞋，盡量著單衣，站立于體重測(cè)量?jī)x平板上，保持身體靜止，待測(cè)量?jī)x指針固定后，測(cè)量人員眼睛垂直于讀數(shù)面板，讀取指針?biāo)笖?shù)值，并記錄，測(cè)量精度為0.1 kg。以(此次測(cè)量數(shù)值-1年前測(cè)量數(shù)值)/1年，記為體重增長(zhǎng)速率，單位為kg·年-1。

3)BMI。以公式：BMI=體重/身高2計(jì)算，單位為kg·m-2。計(jì)算精度為0.01 kg·m-2。

4)預(yù)測(cè)成年身高。采用Payley-Pinneau法[7]預(yù)測(cè)女童成年時(shí)的身高。

5)高度標(biāo)準(zhǔn)偏離評(píng)分(hight standard deviation score，HtSDS)。計(jì)算公式：HtSDS=(實(shí)際測(cè)得身高-同齡人平均身高)/同齡人身高標(biāo)準(zhǔn)差[8]。

上述指標(biāo)觀察時(shí)間點(diǎn)為治療前和治療后1年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

3組女童發(fā)病年齡、就診年齡、療程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組女童一般資料比較

2.2 身高增長(zhǎng)速率、體重增長(zhǎng)速率、BMI比較

與治療前比較，所有女童身高增長(zhǎng)速率、體重增長(zhǎng)速率均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；正常體重組BMI有所增加，而超重組和肥胖組BMI有所降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后組間比較，3組女童身高增長(zhǎng)速率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；正常體重組體重增長(zhǎng)速率高于其余2組，BMI高于超重組，但低于肥胖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組女童身高增長(zhǎng)速率、體重增長(zhǎng)速率、BMI比較

2.3 預(yù)測(cè)成年身高、HtSDS比較

與治療前比較，所有女童預(yù)測(cè)成年身高、HtSDS均有所提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后各組女童預(yù)測(cè)成年身高、HtSDS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組女童預(yù)測(cè)成年身高、HtSDS比較

3 討論

早在20世紀(jì)80年代，GnRHa就已被廣泛用于ICPP的治療[9]。ICPP患兒，受性激素作用使骨生長(zhǎng)板閉合過(guò)早，導(dǎo)致身高生長(zhǎng)受限[10]。GnRHa可通過(guò)調(diào)整HPG軸分泌激素的水平，而起到一定的治療作用。隨著對(duì)ICPP研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)[11]顯示，ICPP與體重超重或者肥胖有著密切的聯(lián)系，對(duì)于青春期啟動(dòng)較早的ICPP患兒，體內(nèi)瘦素、脂肪細(xì)胞因子和腸肽多呈異常表達(dá)，這些因子和肽類(lèi)不僅對(duì)體重產(chǎn)生影響，也會(huì)對(duì)青春期過(guò)早啟動(dòng)產(chǎn)生促進(jìn)作用。LAZAR等[12]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究分析了GnRHa對(duì)BMI的影響，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否接受過(guò)GnRHa治療，當(dāng)患兒成年后，其BMI與正常人群差異不顯著；對(duì)患兒進(jìn)行分層研究發(fā)現(xiàn)，接受GnRHa治療時(shí)已經(jīng)肥胖的患兒，其到成年后，仍會(huì)肥胖。

本研究收集了90例接受GnRHa治療的ICPP女童臨床資料，通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是正常體重組、超重組還是肥胖組，經(jīng)過(guò)治療后，所有女童身高增長(zhǎng)速率、體重增長(zhǎng)速率均降低，預(yù)測(cè)成年身高、HtSDS均有所提高。這說(shuō)明，基礎(chǔ)BMI對(duì)GnRHa治療降低身高增長(zhǎng)速率、體重增長(zhǎng)速率影響不大，同時(shí)，可改善預(yù)測(cè)成年身高和HtSDS。這一結(jié)果與既往曹玲等[13-14]的報(bào)道相一致，進(jìn)一步證實(shí)了GnRHa治療ICPP的短期臨床效果。

值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，正常體重組BMI有所增加，超重組和肥胖組BMI有所降低；并且，正常體重組體重增長(zhǎng)速率高于其余2組，BMI高于超重組，但低于肥胖組。這一結(jié)果提示，對(duì)于正常體重的ICPP女童，在接受相同時(shí)間GnRHa治療后，其體重增長(zhǎng)速率較快，進(jìn)而導(dǎo)致其BMI明顯增加。以往的大多數(shù)研究認(rèn)為，GnRHa對(duì)體重增長(zhǎng)速率和BMI影響不大：黃飛軒等[7，14]指出，GnRHa治療不會(huì)增加ICPP女童肥胖的發(fā)生。但也有部分學(xué)者[15]認(rèn)為，GnRHa治療在一定程度上會(huì)使性早熟女童BMI下降。但上述研究均未對(duì)不同BMI的ICPP女童進(jìn)行分層研究，這可能是導(dǎo)致本研究結(jié)果與其相異的主要原因。另外，考慮到不同的飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣也會(huì)對(duì)BMI產(chǎn)生影響，本研究在排除不良生活習(xí)慣影響因素后，仍能得出上述結(jié)果。因此推測(cè)可能與控制代謝的激素信號(hào)有關(guān)[16]，但這一推論還需更進(jìn)一步的研究。

綜上所述，GnRHa對(duì)不同BMI的ICPP女童的治療效果相近，但對(duì)于正常體重的ICPP女童，可能存在加快體重增長(zhǎng)和增加BMI的影響。