李恒張志勇趙紅蕾王興東李國(guó)柱梁濤

1.定西市人民醫(yī)院，甘肅 定西743000；2.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)惡性腫瘤［1］。肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是臨床實(shí)踐指南推薦針對(duì)中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療［2-5］。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，能抑制TACE后促血管生成因子的激增。由于TACE和索拉非尼均顯示可延長(zhǎng)不可切除HCC患者的生存期［6-8］，因此，兩者聯(lián)合可能改善臨床結(jié)局，并且已有相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究開(kāi)展，因此，本研究采用Meta分析方法評(píng)估TACE聯(lián)合索拉菲尼和單用TACE治療HCC安全性和有效性的比較，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBASE、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，收集TACE聯(lián)合索拉菲尼對(duì)比TACE療效比較的隨機(jī)對(duì)照臨床研究/試驗(yàn)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2019年12月20日。英文檢索詞包括：Hepatocellular Carcinoma、Liver Neoplasm、Hepatic Neoplasm、Hepatocellular Cancer、Therapeutic？Chemoembolization、transcatheter arterial chemoembolization、TACE等；中文檢索詞包括：肝癌、HCC、肝臟惡性腫瘤、HCC、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、TACE等。所有檢索采用自由檢索與主題檢索相結(jié)合的方式。見(jiàn)圖1。

圖1檢索策略

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照研究，不論是否采用盲法；②經(jīng)病理或影像診斷的不能耐受手術(shù)切除治療、無(wú)肝內(nèi)大血管浸潤(rùn)或肝外轉(zhuǎn)移的HCC患者；③實(shí)驗(yàn)組或觀察組采用TACE聯(lián)合索拉菲尼治療，對(duì)照組采用TACE治療；④兩組病例的近期、遠(yuǎn)期療效及毒副反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除社論、評(píng)論、綜述、勘誤、研究計(jì)劃書(shū)類文獻(xiàn)以及Jadad評(píng)分＜3分的質(zhì)量過(guò)低的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取資料，對(duì)有分歧而難以確定是否納入的研究通過(guò)研究組討論決定是否納入。提取資料主要包括：①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源等；②研究對(duì)象特征、索拉菲尼治療劑量以及TACE治療藥物等資料；③觀察指標(biāo)：近期、遠(yuǎn)期療效及毒副反應(yīng)；④文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的相關(guān)信息。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照研究使用Jadad量表評(píng)價(jià)，Jadad量表從隨機(jī)方案及其隱匿、盲法、退出與失訪病例的原因及病例數(shù)3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用0～5分計(jì)分法，≤2分認(rèn)定為低質(zhì)量研究，≥3分則認(rèn)為質(zhì)量較高。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究人員同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行，產(chǎn)生分歧時(shí)經(jīng)討論后由第三方進(jìn)行裁決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用STATA12.0軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)于時(shí)間事件變量以（hazard ratio，HR）為效應(yīng)量，二分類資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為效應(yīng)量。各納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)指導(dǎo)手冊(cè)，異質(zhì)性顯著性水平設(shè)定為P=0.1，I2設(shè)定為50%，當(dāng)P＞0.1，I2≤50%時(shí)，各研究結(jié)果之間的異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)P≤0.1，I2＞50%時(shí)，通過(guò)亞組分析和回歸分析盡量找出異質(zhì)性來(lái)源，若找不到異質(zhì)性來(lái)源則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1788篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入6篇文獻(xiàn)，為6篇隨機(jī)對(duì)照臨床研究［9-14］。見(jiàn)圖2。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入符合條件的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［9-14］，共675例HCC患者采用TACE聯(lián)合索拉菲尼，671例HCC患者采用TACE。各研究的基本特征及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，見(jiàn)表1。根據(jù)表1中質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果各納入文獻(xiàn)質(zhì)量均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖2文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3.1 疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）。納入6項(xiàng)研究［9-14］均報(bào)告了TTP。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：各研究結(jié)果間無(wú)顯著異質(zhì)性（I2=35.5%，P=0.17），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。匯總結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合索拉菲尼治療HCC后疾病出現(xiàn)進(jìn)展的中位時(shí)間比TACE治療延長(zhǎng)（HR=0.798，95%CI0.695～0.917；P=0.001）。見(jiàn)圖3。

2.3.2 總生存率（overall survival，OS）。3項(xiàng)研究［9，12，13］報(bào)告了OS相關(guān)的HR及95%CI，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.823），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。匯總結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合索拉菲尼對(duì)比TACE治療HCC的生存率（HR=0.940，95%CI0.761～1.161；P=0.567），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

2.3.3 近期療效。納入4項(xiàng)研究［9，10，13，14］報(bào)告了近期療效，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（diseasestability，SD）、疾病進(jìn)展（disease progression，PD）、客觀緩解率（objective remission rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）在各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（I2均為0.0%，P依次為0.892、0.768、0.917、0.643、0.926、0.919），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并結(jié)果顯示CR（RR=1.031，95%CI0.714～1.49；P=0.869）；PR（RR=1.158，95%CI0.928～1.445；P=0.195）；SD（RR=0.935，95%CI0.769～1.136；P=0.498）；PD（RR=0.733，95%CI0.501～1.072；P=0.109）；ORR（RR=1.107，95%CI0.926～1.323；P=0.263）和DCR（RR=1.021，95%CI0.908～1.148；P=0.731），觀察組和對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖5。

表1納入研究基本特征表

圖3 TACE聯(lián)合索拉菲尼VS TACE治療HCC疾病進(jìn)展時(shí)間的森林圖

圖4 TACE聯(lián)合索拉菲尼VS TACE治療HCC生存率的森林圖

2.3.4 不良反應(yīng)。與TACE組相比，TACE聯(lián)合索拉非尼組手足皮膚反應(yīng)（P＜0.001）、皮疹（P＜0.001）、脫發(fā)（P=0.001）、腹瀉（P=0.001）、乏力（P=0.019）和高血壓（P=0.029）發(fā)生率高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而發(fā)熱、厭食、惡心、ALT升高、膽紅素升高、AST升高等的發(fā)生率在兩種治療之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3.5 發(fā)表偏移的評(píng)估。漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚的判斷是基于大于或小于合并效應(yīng)量的研究數(shù)量，在納入研究較少時(shí)，其結(jié)果很容易受未納入研究數(shù)量的影響，本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，因此未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

圖5 TACE聯(lián)合索拉菲尼VS TACE治療HCC近期療效的森林圖

表2兩組不良反應(yīng)比較

索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，作為一種小分子多靶點(diǎn)的靶向治療藥物，對(duì)腎癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等多種腫瘤有抑制作用。已有研究證明［15，16］索拉非尼可延長(zhǎng)HCC患者的生存期，已被作為晚期HCC的首選治療用藥［7］。索拉非尼一方面通過(guò)抑制RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，另一方面通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-2（VEGF-2）、VEGF-3、血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體及c-KIT原癌基因等與腫瘤新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體活性，從而阻斷腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)［17，18］，而TACE引起急性缺氧，導(dǎo)致VEGF上調(diào)，這可能有助于血運(yùn)重建，因此，TACE聯(lián)合索拉非尼抑制血運(yùn)重建和腫瘤增殖的原理是明確的。TACE聯(lián)合索拉非尼的應(yīng)用已在一系列臨床試驗(yàn)中探索，在這些試驗(yàn)中序貫和同時(shí)給藥均被證明是可行和安全的［9，12，13，19］。本研究對(duì)TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)比單純TACE治療HCC的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，研究結(jié)果表明，與單純使用TACE相比，聯(lián)合用藥延遲了疾病進(jìn)展，但并沒(méi)有改善OS等療效。

在接受索拉非尼治療的患者中報(bào)告了輕度至中度不良事件［20-22］，包括手足綜合征、皮疹、腹瀉、高膽紅素血癥、血液學(xué)毒性等，這些反應(yīng)是抗激酶分子的常見(jiàn)副作用。Meta分析結(jié)果顯示，與接受TACE聯(lián)合安慰劑治療的患者相比，接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療的患者發(fā)生手足皮膚反應(yīng)、皮疹、脫發(fā)、腹瀉、乏力以及高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。這些不良反應(yīng)的發(fā)生在臨床治療中可能會(huì)導(dǎo)致索拉非尼給藥劑量的減量和暫停，進(jìn)而可能會(huì)影響索拉菲尼在輔助治療中的治療獲益。

本研究存在的主要局限性：首先，盡管本Meta分析納入的所有文獻(xiàn)均為RCT，并進(jìn)行了嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)和篩選，但影響證據(jù)強(qiáng)度的數(shù)量較少（僅6項(xiàng)研究）。其次，索拉菲尼的平均日劑量和平均治療時(shí)長(zhǎng)以及TACE的具體方法和化療藥物不完全一致，導(dǎo)致存在潛在的異質(zhì)性。第三，各納入研究患者的基線特征存在的差異，如ECOG體能狀態(tài)、病因?qū)W等，也可能成為潛在異質(zhì)性的來(lái)源。

綜上所述，TACE聯(lián)合索拉非尼在TTP方面優(yōu)于單純TACE，但在OS及ORR、DCR等近期療效方面并沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)，因納入研究數(shù)量較少，無(wú)法對(duì)索拉菲尼治療時(shí)長(zhǎng)以及TACE聯(lián)合索拉菲尼治療順序等可能影響治療療效的因素進(jìn)行進(jìn)一步分析；此外需關(guān)注聯(lián)合用藥所致的不良反應(yīng)，因?yàn)槠淇赡軙?huì)影響治療進(jìn)度，進(jìn)而影響治療療效?；诖耍琓ACE聯(lián)合索拉菲尼治療HCC的療效需要更多高質(zhì)量RCT進(jìn)一步研究。