孫天峰

武威市中醫(yī)院，甘肅 武威733000

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種以血糖增高為主要特征的代謝性疾病，主要分為1型DM及2型DM，1型DM是以胰島細胞破壞導致胰島素絕對缺乏為特征，2型DM則是以胰島素抵抗導致胰島素分泌減少為特征，DM不僅可以導致重要臟器的微血管發(fā)生病變，還可以促使結締組織發(fā)生病變，導致骨、軟骨及椎間盤發(fā)生退行性改變。調(diào)查資料顯示，2010年我國DM患病率已達11.6%，但知曉率只有36.1%，治療率則為25.8%，控制率僅為39.7%［1］。

椎間盤退變（degeneration of the intervertebral discs，IVDs）是一種慢性、進行性疾病，主要因為椎間盤的脫水及其高度的喪失，導致脊柱負荷分布改變，椎間盤結構紊亂而引起的以腰痛為主要臨床癥狀的疾病［2］。遺傳、肥胖、吸煙、超負荷的體力活動等都與IVDs的發(fā)生密切相關。IVDs也是導致下腰部疼痛的重要病因之一，80%的成年人一生中至少會有一次腰痛［3］。有數(shù)據(jù)顯示，在美國2005年有4050萬患者因腰背痛就診，而每年的相關醫(yī)療費用高達1939億美元，而且還在逐年增加［4］。IVDs還會導致椎間盤突出癥、退行性脊柱病、脊椎滑脫等多種繼發(fā)性疾病。

1 慢性炎癥對IVDs的影響

許多學者認為，IVDs的病理生理過程與椎間盤組織內(nèi)的慢性炎癥密切相關［5］。DM是一種慢性代謝性疾病，可累計多種結締組織，使骨骼、軟骨、椎間盤、韌帶代謝紊亂，局部出現(xiàn)慢性炎癥。這種慢性炎癥會導致椎間盤組織中的糖胺聚糖（GAG）水平降低，蛋白多糖合成減少，椎間盤組織內(nèi)細胞的基質(zhì)分解增加，細胞凋亡［6］。Fabrizio等［7］通過應用非肥胖DM小鼠建立1型DM小鼠模型，對其椎間盤組織進行研究發(fā)現(xiàn)，DM可能通過增加GAG的降解和促進細胞凋亡而導致IVDs，認為這可能是DM參與IVDs發(fā)病的早期指標。

2 高血糖對IVDs的影響

目前已經(jīng)明確［8］，持續(xù)高血糖可以使體內(nèi)多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等大分子在沒有酶參與的條件下與葡萄糖發(fā)生反應，形成穩(wěn)定的糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs），而AGEs在IVDs的發(fā)病機制中扮演著重要角色。在正常的椎間盤中，AGEs會隨著年齡的增長慢慢積累，在椎間盤細胞中觸發(fā)分解代謝作用，減少椎間盤的水合作用，增加了椎間盤組織的剛度，使其蠕變減少。有學者通過體外研究表明，在椎間盤髓核組織中AGEs的積累可能通過激活NLRP3炎性小體引發(fā)椎間盤的變性［9］。Illien-Junger等［10］發(fā)現(xiàn)，應用戊糖多硫酸鈉和吡哆胺可以抑制AGEs誘導的椎骨、椎間盤組織的炎性變化。有學者通過應用不同濃度的AGEs溶液培養(yǎng)大鼠和人類的椎體髓核細胞發(fā)現(xiàn)，糖尿病髓核細胞中MMP-2、RAGE和ERK的mRNA及蛋白表達水平均明顯升高［9］。高血糖還可以下調(diào)mGLUT1，使葡萄糖難以從血液通過細胞膜進入細胞，導致髓核細胞始終處于低代謝狀態(tài)，最終導致細胞凋亡［7］。此外，椎間盤的髓核細胞如果長期暴露于高血糖的環(huán)境中，因為其不能有效地處理細胞內(nèi)的高血糖，會使其自身發(fā)生損害［11］。Liu X等［12］通過回顧性研究門診就診的下腰痛患者發(fā)現(xiàn)，2型DM與IVDs之間存在正相關的關系，而且DM持續(xù)時間越長，患者血糖控制越差，則椎間盤的退變程度也越嚴重。

3 DM對微血管的影響

微血管病變是DM患者的特征性并發(fā)癥之一，也是多器官損傷的病理生理基礎。高血糖能夠損傷靠近終板的毛細血管床，使椎間盤終板微血管的內(nèi)皮細胞損傷，導致微血管閉塞或者減少，最終使終板的營養(yǎng)供應減少甚至喪失，同時使椎間盤組織細胞的代謝產(chǎn)物乳酸無法排出，積聚在椎間盤內(nèi)，使細胞缺氧、酸中毒，最終引起細胞壞死、凋亡，從而導致椎間盤發(fā)生退變。有學者認為，血管疾病引起的椎間盤營養(yǎng)不良IVDs中起著關鍵性作用［13］。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，因腰椎間盤疾病接受手術的患者患DM的發(fā)生率較其他原因明顯增多，并認為微血管病變是重要誘因［14］。也有學者通過對DM大鼠終板的微血管病理變化及椎間盤退變進行研究發(fā)現(xiàn)，DM大鼠的椎板微血管會隨著時間的延長，管腔更加狹窄，椎板的微血管密度也會減低，脊索細胞的凋亡指數(shù)與椎板的微血管密度呈負相關關系［15］。高血糖產(chǎn)生的AGEs會進一步激活NF-KB，增加粘附因子、內(nèi)皮素和促凝血組織因子等基因的表達，改變血管的通透性，促進血管細胞的增殖，增強內(nèi)皮細胞的促凝能力，使血管內(nèi)皮細胞的收縮功能強于舒張功能，血流調(diào)節(jié)受損，導致終板內(nèi)血流灌注的減少［16］。

4 DM對椎間盤終板的影響

成人的椎間盤是人體最大的無血管組織，有些椎間盤組織的細胞離最近的血供6～8mm，而血液的供應通常位于相鄰椎體的骨性終板之中。毛細血管只存在于終板部分鈣化骨髓接觸通道（marrow contact channels，MCCs）中，這些毛細血管將椎體骨小梁間隙和軟骨的終板相連接，為椎間盤組織供應所需的營養(yǎng)物質(zhì)，并運輸代謝產(chǎn)物。對于小分子來說，擴散是從終板到細胞核的主要運輸機制，液體流動則被認為是大分子的主要運輸方式，但是無論是擴散還是流動，它們都是通過終板的MCCs來完成的［17］。胰島素抵抗可以導致椎板骨合成代謝的增強，導致椎體終板的硬化，MCCs的閉塞，阻礙椎間盤內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)及代謝物產(chǎn)物的運輸及交換，使椎間盤細胞無法獲得維持正常功能的基質(zhì)，進而導致椎間盤的退變［18］。

5 DM對膠原蛋白的影響

AGEs在聚集蛋白聚糖和膠原蛋白中的積累會阻滯它們的修復和更新，使椎間盤組織更容易受到機械力量的損傷，最終出現(xiàn)IVDs［10］。高血糖也可以使細胞內(nèi)的蛋白多糖和Ⅱ型膠原蛋白發(fā)生降解，改變細胞外基質(zhì)的水合水平，導致椎間盤內(nèi)壓的下降，使椎間盤的生物力學性能發(fā)生改變［19］。有研究表明，隨著DM的進展，椎間盤中的膠原蛋白成分的變性主要表現(xiàn)為膠原Ⅱ的減少，膠原蛋白Ⅰ的增加，這些變化與椎間盤的變性程度呈正相關［16］。

6 總結與展望

DM和IVDs都是目前的常見疾病之一，近年來許多實驗室研究也已經(jīng)證實了，糖代謝的異常不僅可以干擾椎間盤細胞的代謝，引起細胞多個途徑的分子和生化過程發(fā)生改變，使椎間盤組織細胞發(fā)生凋亡，還可以通過對終板骨代謝的影響來阻礙椎間盤組織營養(yǎng)物質(zhì)及代謝產(chǎn)物的運輸，使椎間盤組織發(fā)生退變，除此之外，高血糖也可以改變椎間盤組織中膠原蛋白的組成及含量，引起了椎間盤組織功能發(fā)生障礙，最終導致椎間盤發(fā)生退變［20］。近年來隨著實驗研究的深入，DM和IVDs之間的確有密切的聯(lián)系，但是由于目前臨床研究較少，樣本量不足，它們之間是否存在因果關系目前尚不清楚［21］。不過可以肯定的是DM是IVDs發(fā)生的一個獨特的促進因素，至于兩種疾病是通過哪些分子細胞通路聯(lián)系的，發(fā)生了何種生化改變以及它們之間的因果關系如何，仍需要繼續(xù)研究。