蔣銳沅，王同彪，滿婷婷，覃艷春，洪曉華，榮震*，莫春梅*

原發(fā)性肝癌是全球常見惡性腫瘤之一，位居常見癌癥死亡原因第三位[1]。2018年全球癌癥年報(bào)顯示，我國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病率位居惡性腫瘤第五位，死亡率位居惡性腫瘤第二位，且其發(fā)病率和死亡率日益升高[2]。作為腫瘤新“十大特征”之一，大量腫瘤相關(guān)新生血管生成是腫瘤細(xì)胞不斷增殖、分化的重要能量供給途徑，也是腫瘤細(xì)胞遷移的重要途徑[3]。此外，原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中大量血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）高表達(dá)并使得大量腫瘤相關(guān)新生血管生成，繼而不斷為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不斷增殖、分化及遷移的同時(shí)維持著腫瘤細(xì)胞不斷增殖、分化和遷移的血管微環(huán)境。

作為目前中晚期不可手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者的首選局部治療措施，肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）術(shù)可有效阻斷腫瘤組織血供并使腫瘤組織大面積液化、壞死，同時(shí)還可阻斷腫瘤細(xì)胞氧分和能量供給并促使腫瘤細(xì)胞凋亡，但由于肝臟分布著大量毛細(xì)血管網(wǎng)，因此原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后殘余腫瘤組織極易形成側(cè)支循環(huán)并促使新的腫瘤相關(guān)血管生成，繼而造成TACE術(shù)后復(fù)發(fā)[4]。

本研究?jī)r(jià)值：

本研究從血管微環(huán)境角度進(jìn)一步證實(shí)了敷和備化方聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）術(shù)治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者的近期療效，從分子生物學(xué)層面探討了敷和備化方治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌及預(yù)防TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的作用機(jī)制，為中醫(yī)藥防治原發(fā)性肝癌等提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

本研究局限性：

（1）本研究?jī)H初步評(píng)估了近期療效，未系統(tǒng)分析治療期間腫瘤標(biāo)志物、血管生成因子等動(dòng)態(tài)變化；（2）樣本量較小且為單中心研究，存在一定選擇偏倚；（3）所用量表評(píng)分結(jié)果易受患者及其家屬主觀描述影響。

研究表明，中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌具有多環(huán)節(jié)、分階段、多靶點(diǎn)等藥理學(xué)效應(yīng)，不僅能有效降低患者TACE術(shù)后多次手術(shù)及術(shù)后復(fù)發(fā)等問(wèn)題，還能有效抑制TACE術(shù)后腫瘤血供形成，在預(yù)防TACE術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有廣泛的應(yīng)用前景[5]。敷和備化方是全國(guó)名老中醫(yī)榮遠(yuǎn)明治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌的基本方，其以疏肝調(diào)脾、利濕化瘀為法，聯(lián)合TACE術(shù)能有效提高原發(fā)性肝癌患者免疫功能，改善患者術(shù)后肝功能，減少患者術(shù)后肝纖維化及栓塞綜合征的發(fā)生等，但其作用機(jī)制尚未完全闡明[6]。此外，由于敷和備化方中含有能夠降低原發(fā)性肝癌動(dòng)物模型VEGF、bFGF、PDGF的藥物，因此敷和備化方治療原發(fā)性肝癌的作用機(jī)制可能是通過(guò)降低VEGF、bFGF、PDGF而實(shí)現(xiàn)的[7]。本研究旨在探討敷和備化方聯(lián)合TACE術(shù)治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者的近期療效及其對(duì)血漿血管生成因子水平的影響，為明確敷和備化方治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌及預(yù)防TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的作用機(jī)制提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1—6月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科及肝病科收治的肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者90例，均經(jīng)肝組織學(xué)或肝外組織檢查證實(shí)為原發(fā)性肝細(xì)胞癌且TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期[8]，肝郁脾虛辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[9]中的肝癌病-肝郁脾虛型，并由兩名副主任及以上級(jí)別醫(yī)師結(jié)合舌脈共同判定，即具備以下主癥中的3項(xiàng)或2項(xiàng)兼有1項(xiàng)次癥者可判定為肝郁脾虛型，其中主癥包括脅肋、少腹疼痛，情志抑郁不舒，或喜嘆息，肢體倦怠，神疲乏力，納呆食少；次癥包括脘腹脹滿，噯氣，少氣懶言，口黏不欲飲，時(shí)有惡心、腹瀉或大便干結(jié)；舌脈：舌淡或邊有齒痕，苔薄或膩，脈弦或濡滑。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組45例。兩組患者性別、年齡、TNM分期、肝功能Child-Pugh分級(jí)、乙肝及門靜脈癌栓發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：LL2018-S2018046），所有患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）性別不限；（2）年齡25～65周歲；（3）未經(jīng)過(guò)任何抗腫瘤治療或既往接受過(guò)抗腫瘤藥物治療但經(jīng)過(guò)4周洗脫期；（4）預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（5）具備TACE術(shù)指征：TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期、肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)、Karnofsky（KPS）評(píng)分＞75分、影像學(xué)分型為多發(fā)結(jié)節(jié)型、門靜脈主干未完全阻塞或完全阻塞但肝動(dòng)脈與門靜脈間代償性側(cè)支循環(huán)形成、肝動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)出血及栓堵動(dòng)靜脈瘺；（6）病理類型為肝細(xì)胞癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）TNM分期為Ⅰ或Ⅳ期；（2）合并嚴(yán)重慢性疾病或心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾?。唬?）存在精神疾??；（4）曾行TACE術(shù)或接受過(guò)抗腫瘤藥物治療而未經(jīng)過(guò)4周洗脫期；（5）病理類型為膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)對(duì)癥支持治療 所有患者參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[8]進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥支持治療，包括使用抗腫瘤藥物、保護(hù)肝功能、提高免疫功能、護(hù)胃等，具體如下：斑蝥酸鈉維生素B6注射液（貴州柏強(qiáng)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053863）靜脈滴注，0.3 mg/次，1次/d；復(fù)方甘草酸苷片〔衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130077〕口服，75 mg/次，3次/d；烏苯美司膠囊（浙江普洛康裕制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980092）口服，10 mg/次，3次/d；注射用泮托拉唑鈉（揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153289）靜脈滴注，40 mg/次，1次/d。

1.3.2 TACE術(shù) 所有患者行亞肝段動(dòng)脈末梢水平TACE術(shù)，并根據(jù)腫瘤血液供應(yīng)區(qū)進(jìn)行選擇性栓塞，其中肝癌結(jié)節(jié)＜ 2.5 cm 者安全栓塞邊界≥ 7.5 mm，≥ 2.5 cm 者安全栓塞邊界≥12.5 mm。TACE術(shù)所用灌注化療藥物為氟尿嘧啶750 mg/m2+奧沙利鉑50 mg/m2，灌注化療后根據(jù)腫瘤大小使用吡柔比星20 mg/m2+碘化油6～20 ml制成混合乳劑以盡量栓塞腫瘤所有供血血管，并采用明膠海綿顆粒進(jìn)行后續(xù)腫瘤血管栓塞，有動(dòng)靜脈瘺者先行動(dòng)靜脈瘺瘺口栓堵再行腫瘤碘化油栓塞和血管栓塞。所有患者行兩次TACE術(shù)，兩次TACE術(shù)間隔時(shí)間為6周；術(shù)后根據(jù)門靜脈高壓、門靜脈癌栓及栓塞綜合征發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)癥處理。

1.3.3 敷和備化方 治療組患者聯(lián)用敷和備化方進(jìn)行治療，敷和備化方藥物組成：人參10 g，柴胡12 g，香附12 g，茵陳30 g，（姜）半夏 12 g，白花蛇舌草 30 g，白術(shù) 15 g，枳實(shí) 10 g，茯苓 15 g，當(dāng)歸 12 g，白芍 12 g，鱉甲 24 g，三七 10 g，牛膝30 g，莪術(shù) 12 g，生姜 10 g，甘草 6 g；服用方法：水煎服，1劑/d，分早晚兩次服用，200 ml/次，于TACE術(shù)后當(dāng)天開始服用，持續(xù)服用12周。敷和備化方所用中藥飲片均經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科中藥師鑒定為正品并由中藥房代煎。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 近期療效及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS） 分別于治療前及治療12周后采用GE 3.0T 磁共振成像系統(tǒng)、二乙烯五胺乙酸釓（Gd-DTPA）對(duì)所有患者腫瘤位置、大小進(jìn)行增強(qiáng)掃描，并參照世界衛(wèi)生組織頒布的實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)mRECIST 1.1版[10]評(píng)定近期療效：以治療后所有目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）消失為完全緩解（CR）；治療后所有可測(cè)量目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）直徑總和（目標(biāo)結(jié)節(jié)直徑總和使用短徑進(jìn)行計(jì)算，其他目標(biāo)病灶直徑總和使用最長(zhǎng)直徑計(jì)算）較治療前降低≥30%為部分緩解（PR）；治療后所有可測(cè)量目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）直徑之和較其最小值（如治療前測(cè)量值最小則以治療前為參照）增加＞20%且絕對(duì)值增加＞5 mm或出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶為疾病進(jìn)展（PD）；治療后所有可測(cè)量目標(biāo)病灶變化介于PR與PD之間即目標(biāo)病灶減小程度未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)且增加程度未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)則為疾病穩(wěn)定（SD）（也可以所有可測(cè)量目標(biāo)病灶直徑之和的最小值為參照）；總有效率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。PFS指患者入組至腫瘤增長(zhǎng)并進(jìn)展至PD的時(shí)間。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4.2 血清甲胎蛋白水平 分別于治療前后抽取所有患者晨起空腹外周靜脈血 3 ml，以 3 500 r/min 的速率離心 10 min（離心半徑10 cm），取血清并置于-70 ℃冰箱保存待測(cè)；采用全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)（雅培i2000S12）測(cè)定血清甲胎蛋白水平。

1.4.3 KPS評(píng)分 采用KPS評(píng)分評(píng)估所有患者治療前后生活質(zhì)量，該評(píng)分主要對(duì)患者基本生活情況、生活自理情況、情緒及工作情況等進(jìn)行綜合評(píng)估，無(wú)癥狀和體征、能進(jìn)行正?；顒?dòng)計(jì)100分，有輕微癥狀和體征、勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?dòng)計(jì)90分，存在部分癥狀或體征計(jì)80分，生活能自理但不能維持正常生活和工作計(jì)70分，生活能大部分自理，偶爾需要?jiǎng)e人幫助計(jì)60分，常需要?jiǎng)e人照料計(jì)50分，生活不能自理、需要特別照顧和幫助計(jì)40分，生活嚴(yán)重不能自理計(jì)30分，病情重、需要住院及積極的支持治療計(jì)20分，病危、瀕臨死亡計(jì)10分，死亡計(jì)0分。

1.4.4 中醫(yī)癥候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]對(duì)所有患者治療前后中醫(yī)癥候進(jìn)行評(píng)分，其中主癥腹痛腹脹、納呆食少、情志抑郁分為無(wú)、輕度、中度、重度4個(gè)級(jí)別，分別計(jì)0、2、4、6分；次癥惡心嘔吐、神疲乏力、口苦咽干亦分為無(wú)、輕度、中度、重度4個(gè)級(jí)別，分別計(jì)0、1、2、3分；主癥評(píng)分與次癥評(píng)分之和為中醫(yī)癥候積分。

1.4.5 血漿血管生成因子水平 分別于治療前后抽取所有患者晨起空腹外周靜脈血3 ml并置于真空干燥血漿分離采血管，以 3 000 r/min 的速率離心 5 min（離心半徑 10 cm），吸取上層血漿保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、英國(guó)Abcam（艾博抗）公司生產(chǎn)的試劑盒檢測(cè)血漿VEGF、bFGF、PDGF水平，主要檢測(cè)步驟如下：（1）在96孔板中逐孔加入標(biāo)準(zhǔn)品和待測(cè)血漿，之后順序加入抗體、親和素及顯色劑并置于37 ℃恒溫箱中充分孵育與反應(yīng)；（2）孵育與反應(yīng)完成后加入終止液，并采用酶標(biāo)儀讀取450 mm波長(zhǎng)光密度（OD）值；（3）以標(biāo)準(zhǔn)品構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)曲線并換算每孔待測(cè)樣品濃度。所有患者血液標(biāo)本于廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院采集完成，離心及檢測(cè)等于廣西中醫(yī)藥大學(xué)科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心完成。

1.4.6 毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察所有患者毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生情況以進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，包括發(fā)熱、反酸、嘔吐、便秘、肝功能損傷、腎功能損傷、出血及栓塞綜合征等。

1.5 隨訪 TACE術(shù)后當(dāng)天開始對(duì)所有患者進(jìn)行電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為患者出現(xiàn)PD或完成整個(gè)療程（12周），平均隨訪時(shí)間為（207.5±28.4）d。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier生存曲線及Log-rank 檢驗(yàn)分析PFS。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05（雙側(cè)）。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 兩組患者均完成整個(gè)療程及隨訪，無(wú)一例脫落或失訪。對(duì)照組、治療組患者ORR分別為42.2%（19/45）、53.3%（24/45），兩組患者ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.113，P=0.291）；對(duì)照組、治療組患者DCR分別為88.9%（40/45）、86.7%（39/45），兩組患者DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.104，P=0.748）。兩組患者近期療效詳見表2，典型病例TACE術(shù)前后目標(biāo)病灶變化見圖1。

表2 兩組患者近期療效〔n（%）〕Table 2 Short-term curative response in the two groups

圖1 1例肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)前后增強(qiáng)MRI檢查結(jié)果Figure 1 Pre- and post-TACE enhanced MRI images of one primary liver cancer patient with liver depression and spleen deficiency syndrome

2.2 PFS 兩組患者隨訪過(guò)程中無(wú)一例因其他疾病或意外死亡，截止末次隨訪對(duì)照組、治療組中各有3例患者仍未出現(xiàn)PD。對(duì)照組、治療組患者中位PFS分別為3.6〔95% CI（2.5，4.6）〕、5.9〔95% CI（3.9，7.8）〕個(gè)月，兩組患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.32，P=0.043，見圖2）。

2.3 血清甲胎蛋白水平及KPS評(píng)分 兩組患者治療前血清甲胎蛋白水平、KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療組患者治療后血清甲胎蛋白水平低于對(duì)照組，KPS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療前相比，兩組患者治療后血清甲胎蛋白水平降低，KPS評(píng)分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后血清甲胎蛋白水平及KPS評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of serum AFP level and KPS score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清甲胎蛋白水平及KPS評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of serum AFP level and KPS score between the two groups before and after treatment

注：KPS=Karnofsky；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 甲胎蛋白（ng/L） KPS評(píng)分（分）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 883.9±60.6 631.8±32.7a 72.0±5.5 75.3±6.7a治療組 45 873.7±59.3 589.9±44.5a 72.7±8.1 80.6±7.5a t值 0.806 5.090 0.115 3.535 P 值 0.442 ＜0.001 0.257 ＜0.001images/BZ_73_796_746_818_776.png

2.4 中醫(yī)癥候積分 兩組患者治療前腹痛腹脹、納呆食少、情志抑郁、惡心嘔吐、神疲乏力、口苦咽干評(píng)分及中醫(yī)癥候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療組患者治療后腹痛腹脹、納呆食少、情志抑郁、惡心嘔吐、神疲乏力、口苦咽干評(píng)分及中醫(yī)癥候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療前相比，兩組患者治療后腹痛腹脹、納呆食少、情志抑郁、惡心嘔吐、神疲乏力、口苦咽干評(píng)分及中醫(yī)癥候積分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 血漿VEGF、bFGF、PDGF水平 兩組患者治療前血漿VEGF、bFGF、PDGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療組患者治療后血漿VEGF、bFGF、PDGF水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療前相比，兩組患者治療后血漿VEGF、bFGF水平及治療組患者治療后血漿PDGF水平降低，而對(duì)照組患者治療后血漿PDGF水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

圖2 兩組患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curve of PFS in the two groups

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 腹痛腹脹 納呆食少 情志抑郁治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 3.4±1.5 2.0±1.3a 3.4±0.5 1.9±0.6a 2.3±1.4 1.8±0.5a治療組 45 3.2±1.0 1.5±1.0a 3.2±0.8 1.7±0.3a 2.6±1.2 1.4±0.4a t值 0.744 2.045 1.442 2.000 1.091 4.191 P值 0.459 0.041 0.159 0.048 0.278 ＜0.001images/BZ_73_1148_1957_1169_1987.pngimages/BZ_73_1711_1957_1732_1987.png組別 惡心嘔吐 神疲乏力 口苦咽干 中醫(yī)癥候積分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 0.9±0.4 0.6±0.3a 1.4±0.5 1.3±0.6a 1.6±0.8 0.8±0.4a 12.9±4.1 8.4±3.1a治療組 0.8±0.5 0.5±0.1a 1.6±0.9 0.9±0.7a 1.6±0.7 0.5±0.3a 13.3±3.1 6.7±2.8a t值 1.048 2.121 1.303 2.910 ＜0.001 4.025 0.522 2.730 P值 0.300 0.037 0.196 0.005 1.000 ＜0.001 0.603 0.008images/BZ_73_882_2315_903_2344.pngimages/BZ_73_1343_2315_1365_2344.pngimages/BZ_73_1811_2315_1832_2344.png

表5 兩組患者治療前后血漿VEGF、bFGF、PDGF水平比較（±s，ng/L）Table 5 Comparison of plasma levels of VEGF，bFGF，and PDGF between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血漿VEGF、bFGF、PDGF水平比較（±s，ng/L）Table 5 Comparison of plasma levels of VEGF，bFGF，and PDGF between the two groups before and after treatment

注：VEGF=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，bFGF=堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，PDGF=血小板衍生生長(zhǎng)因子；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) VEGF bFGF PDGF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 471.1±99.6 459.0±132.1a 175.2±25.8 143.7±21.5a 1 988.5±538.7 2 361.0±861.1a治療組 45 458.2±93.6 407.7±97.6a 167.0±23.1 126.4±20.1a 2 167.9±339.2 1 975.5±805.5a t值 0.633 2.095 1.588 3.943 1.896 2.193 P值 0.528 0.039 0.116 ＜0.001 0.061 0.031images/BZ_73_1090_2867_1112_2897.pngimages/BZ_73_1683_2867_1704_2897.png

2.6 毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生情況 兩組患者中無(wú)一例出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、栓塞綜合征及死亡。對(duì)照組患者出現(xiàn)發(fā)熱16例，惡心嘔吐19例，一過(guò)性肝損傷13例，毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生率為84.4%（38/45）；治療組患者出現(xiàn)發(fā)熱13例，惡心嘔吐18例，一過(guò)性肝損傷12例，毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生率為73.3%（33/45）。兩組患者毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.668，P=0.197）。

3 討論

作為發(fā)病率和致死率（五年生存率不到5%）均位居前列的惡性腫瘤，原發(fā)性肝癌的防治一直是我國(guó)腫瘤防治工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。目前，臨床主要通過(guò)肝部分切除和肝移植治療原發(fā)性肝癌[12]，但由于大多數(shù)原發(fā)性肝癌被發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期并失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，因此肝部分切除和肝移植僅能使少數(shù)原發(fā)性肝癌患者最終受益；此外，由于放療、化療（如順鉑、干擾素、阿霉素、卡培他濱等）對(duì)晚期原發(fā)性肝癌的治療效果并不理想，因此原發(fā)性肝癌的治療一直是一個(gè)十分棘手的問(wèn)題。TACE術(shù)作為中晚期不可手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者的首選局部治療措施，能在一定程度上使部分患者獲益，但TACE術(shù)存在肝功能異常、復(fù)發(fā)率高、需多次手術(shù)、患者耐受性和依從性較差等問(wèn)題[13]，因此，針對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療及TACE術(shù)存在的問(wèn)題而進(jìn)行中醫(yī)藥治療研究具有重要臨床意義。

研究表明，腫瘤患者新生血管生成相關(guān)信號(hào)通路總是處于高表達(dá)及激活狀態(tài)，并可導(dǎo)致正?；蜢o止的血管持續(xù)萌芽新的血管以支持不斷擴(kuò)大的腫瘤生長(zhǎng)[14]。大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、凝血酶敏感蛋白、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等共同組成了原發(fā)性肝癌的血管微環(huán)境，這使得大量毛細(xì)血管萌芽、活化并導(dǎo)致腫瘤的快速生長(zhǎng)[15]。因此，肝癌細(xì)胞不斷誘導(dǎo)大量血管生成因子并使相關(guān)信號(hào)呈高表達(dá)，而大量腫瘤相關(guān)新生血管生成又進(jìn)一步為肝癌細(xì)胞提供了快速生長(zhǎng)的能量和條件，二者相互作用并在促使肝癌細(xì)胞增殖的同時(shí)構(gòu)成了有利于肝癌細(xì)胞增殖、分化和遷移的血管微環(huán)境。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，原發(fā)性肝癌屬“癌毒”范疇，主要與腫瘤組織及其所處的血管微環(huán)境破壞人體臟腑氣血平衡有關(guān)，病因病機(jī)可以概括為“虛”“痰”“瘀”“毒”，即由于人體氣血陰陽(yáng)虧虛，痰濁、水飲、氣滯、血瘀等夾雜、交融而導(dǎo)致原發(fā)性肝癌?！捌⒅鬟\(yùn)化，肝主疏泄”，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為的“肝郁脾虛”的病因病機(jī)與病理學(xué)認(rèn)為的由血管生成因子、大量腫瘤相關(guān)新生血管生成構(gòu)成的能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、分化的血管微環(huán)境有許多共同之處，而癥瘕積聚正是“肝郁脾虛”后多種病理產(chǎn)物瘀結(jié)日久的結(jié)果[16]，因此，原發(fā)性肝癌的血管微環(huán)境的病因病機(jī)也可概括為“痰”“瘀”“虛”。此外，TACE術(shù)由于栓塞肝動(dòng)脈而導(dǎo)致的肝動(dòng)脈血流異常及患者出現(xiàn)的納呆、惡心等癥狀正是“肝郁脾虛” 加重的重要表現(xiàn)[17]。對(duì)于原發(fā)性肝癌，中醫(yī)治則為祛邪與扶正相結(jié)合，治法主要包括清熱解毒、活血化瘀、溫陽(yáng)散寒、健脾理氣、扶正固本等，治療的主要目的是要改善腫瘤組織所處的血管微環(huán)境，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和血管內(nèi)皮功能并抑制腫瘤相關(guān)新生血管生成及進(jìn)展，最終達(dá)到有效改善患者臨床癥狀和預(yù)后的目的[18]。

全國(guó)名老中醫(yī)榮遠(yuǎn)明在原發(fā)性肝癌的診治方面具有獨(dú)特的理論體系并積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，其認(rèn)為原發(fā)性肝癌應(yīng)注重從肝與脾的關(guān)系進(jìn)行論治：原發(fā)性肝癌的主要病機(jī)為肝氣郁滯、脾失健運(yùn)而導(dǎo)致中焦氣機(jī)升降不利、膽腑郁熱、三焦水道不利，加上木郁乘土引起的氣滯、血瘀、濕停等，屬“本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，日久化生癌毒”之證，治療上當(dāng)以健脾疏肝、清熱利濕、化瘀散結(jié)為大法。敷和備化方中柴胡疏肝解郁、人參健脾益氣，為君藥；香附疏肝解郁、當(dāng)歸養(yǎng)血活血、白芍柔肝止痛、白術(shù)健脾祛濕、枳實(shí)破氣消積、茯苓滲濕利痰，為臣藥；生姜降逆止嘔、（姜）半夏燥濕祛痰、三七活血化瘀、茵陳清肝泄熱、白花蛇舌草消癌抗腫、莪術(shù)破血止痛、鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)，為佐藥；牛膝引藥下行、甘草調(diào)和諸藥，為使藥；全方諸藥配伍，具有疏肝理氣、健脾養(yǎng)血、祛痰利濕、扶正祛邪功效，可使肝木復(fù)敷和之性，脾土復(fù)備化之職，從而達(dá)到標(biāo)本兼治、調(diào)理中焦的目的，用治原發(fā)性肝癌可有效改善患者生活質(zhì)量及免疫功能，有利于提高患者生存質(zhì)量[6-7]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，敷和備化方中多味中藥均具有改善腫瘤血管微環(huán)境、誘導(dǎo)細(xì)胞分化及抑制腫瘤細(xì)胞活性等作用，如人參主要有效成分人參皂苷Rh3可抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）信號(hào)級(jí)聯(lián)及血管生成，中斷細(xì)胞增殖信號(hào)介導(dǎo)的VEGF 依賴性多重信號(hào)級(jí)聯(lián)[19]；白花蛇舌草的主要有效成分白花蛇舌草多糖能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促瘤表型并抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促血管生成作用[20]；苦參的主要有效成分苦參堿能夠誘導(dǎo)人肝癌HepG2細(xì)胞分化[21]；甘草能阻止肝內(nèi)脂肪蓄積、抑制肝炎表面抗原產(chǎn)生并調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫細(xì)胞。因此，敷和備化方能夠從多環(huán)節(jié)、分階段、多靶點(diǎn)、多通路對(duì)原發(fā)性肝癌及其血管微環(huán)境發(fā)揮作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者ORR、DCR間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而兩組患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明敷和備化方聯(lián)合TACE術(shù)能在一定程度上延長(zhǎng)肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者PFS；但本研究中兩組患者PFS與既往研究結(jié)果[22]相比并未明顯延長(zhǎng)，分析其原因可能與本研究樣本量較小、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，治療組患者治療后血清甲胎蛋白水平，腹痛腹脹、納呆食少、情志抑郁、惡心嘔吐、神疲乏力、口苦咽干評(píng)分及中醫(yī)癥候積分，血漿VEGF、bFGF、PDGF水平均低于對(duì)照組，而KPS評(píng)分高于對(duì)照組，提示敷和備化方聯(lián)合TACE術(shù)能有效改善肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者臨床癥狀及腫瘤相關(guān)血管微環(huán)境，降低血清腫瘤標(biāo)志物及血漿血管生成因子水平，提高患者生活質(zhì)量，分析其原因?yàn)椋悍蠛蛡浠绞侨珖?guó)名老中醫(yī)榮遠(yuǎn)明針對(duì)原發(fā)性肝癌患者肝郁脾虛狀態(tài)及TACE術(shù)后情況所創(chuàng)立的方劑，該方劑從機(jī)體內(nèi)環(huán)境出發(fā)，能從臨床癥狀、原發(fā)病、機(jī)體功能等方面進(jìn)行綜合調(diào)理。

研究表明，TACE術(shù)后一過(guò)性肝損傷的發(fā)生原因主要涉及以下3個(gè)方面：（1）TACE術(shù)中所用化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞后大量腫瘤細(xì)胞內(nèi)源物質(zhì)釋放至外周循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟細(xì)胞內(nèi)環(huán)境在短時(shí)間內(nèi)遭破壞且不適宜正常肝細(xì)胞存活；（2）TACE術(shù)中超選擇性亞肝段動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致部分正常肝組織供血受影響、正常肝細(xì)胞無(wú)法得到充足的血供[23]；（3）TACE術(shù)后腫瘤組織血供減少90%～95%的同時(shí)，正常肝實(shí)質(zhì)血供減少35%～40%，導(dǎo)致肝功能尤其是蛋白質(zhì)合成功能障礙[24]。本研究中對(duì)照組、治療組患者分別有13、12例出現(xiàn)一過(guò)性肝損傷，并主要表現(xiàn)為短時(shí)間內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平升高及低蛋白血癥，但均在TACE術(shù)后3周內(nèi)緩慢恢復(fù)至正常，這主要與TACE術(shù)后3周正常肝組織側(cè)支循環(huán)代償、受栓塞影響的正常肝組織血供恢復(fù)、受影響的肝細(xì)胞被正常肝細(xì)胞取代、肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境恢復(fù)正常等有關(guān)[25]。需要指出的是，筆者還發(fā)現(xiàn)部分患者TACE術(shù)后一過(guò)性肝損傷的發(fā)生與其腫瘤體積、術(shù)前肝功能及超選擇栓塞程度有關(guān)，因此對(duì)于腫瘤體積過(guò)大、術(shù)前肝功能較差的原發(fā)性肝癌患者，應(yīng)制定合理的栓塞方案，盡量避免栓塞正常肝組織供血?jiǎng)用}，以減少一過(guò)性肝損傷甚至永久性肝損傷的發(fā)生。

對(duì)于TACE術(shù)后一過(guò)性肝損傷等毒副作用和/或并發(fā)癥，全國(guó)名老中醫(yī)榮遠(yuǎn)明有一定獨(dú)到見解：（1）TACE術(shù)在“以毒攻毒”的同時(shí)會(huì)損傷肝膽、脾胃功能，進(jìn)而使肝膽失于條達(dá)，氣機(jī)郁滯，因此可將化療藥物毒副作用、介入栓塞手術(shù)創(chuàng)傷視作一種“邪氣”；（2）“氣為血之帥”“氣滯則血瘀”“氣有余便是火”，肝膽失于條達(dá)、氣機(jī)郁滯可導(dǎo)致機(jī)體津液輸布失常，聚而成濕并與肝膽郁熱互結(jié)，導(dǎo)致濕熱困阻中焦；（3）TACE術(shù)后患者脾胃受損，脾失升清，胃失和降，清濁相混而引發(fā)發(fā)熱、腹脹、腹痛、惡心嘔吐、黃疸等栓塞綜合征，治療上應(yīng)以疏肝健脾、和胃消痞、化瘀散結(jié)、清熱利濕為法，俾使肝木復(fù)敷和之性，脾土復(fù)備化之職。本研究結(jié)果顯示，兩組患者中無(wú)一例出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、栓塞綜合征及死亡，且兩組患者包括一過(guò)性肝損傷在內(nèi)的毒副作用和/或并發(fā)癥發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示敷和備化方能用于肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后安全性較高，其原因與敷和備化方的疏肝解郁、清熱利濕、行氣活血功效有利于改善TACE術(shù)后肝臟代償功能等有關(guān)，而調(diào)節(jié)VEGF、bFGF、PDGF也可能是其作用機(jī)制之一。

綜上所述，敷和備化方聯(lián)合TACE術(shù)能在一定程度上延長(zhǎng)肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者PFS，同時(shí)能有效改善患者臨床癥狀及腫瘤相關(guān)血管微環(huán)境，降低血清腫瘤標(biāo)志物及血漿血管生成因子水平，有利于提高患者生活質(zhì)量，且安全性較高，值得臨床推廣使用和進(jìn)一步深入研究；但由于腫瘤是多種腫瘤相關(guān)微環(huán)境共同作用的結(jié)果，從某一角度或?qū)用娉霭l(fā)并不能完全解釋中藥復(fù)方對(duì)腫瘤的治療效果，因此今后仍需行大樣本量真實(shí)世界研究及相關(guān)基礎(chǔ)研究而進(jìn)一步闡明敷和備化方治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌及預(yù)防TACE術(shù)后復(fù)發(fā)的作用機(jī)制，推動(dòng)中醫(yī)藥防治腫瘤研究進(jìn)程。

本文無(wú)利益沖突。