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        ACE2與急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征關系的研究進展

        2020-08-14 10:16:12邵翰喬張浩然王雪靜

        邵翰喬 張浩然 王雪靜

        【摘要】急性肺損傷(acute lung injury,ALI)及其嚴重形式急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是臨床常見的危急重癥。隨著研究的深入,一系列研究表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)中血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)/血管緊張素(1-7)[ angiotensin(1-7),Ang(I-Ⅶ)]/Mas受體軸具有抑制ALI/ARDS炎癥反應、細胞凋亡、肺纖維化的作用。本文綜述了近年來ACE2與ALI/ARDS的關系研究進展,為其進一步研究提供新思路。

        【關鍵詞】血管緊張素轉化酶2;腎素-血管緊張素系統(tǒng);急性肺損傷;急性呼吸窘迫綜合征

        ALI與ARDS是嚴重肺損傷和呼吸衰竭的常見臨床表現(xiàn)形式。ALI/ARDS的發(fā)病機制與炎癥反應失衡,凝血系統(tǒng)異常,肺泡毛細血管屏障調(diào)節(jié)障礙有關。其核心病理理論是肺微血管內(nèi)皮細胞等肺內(nèi)效應細胞誘導的急性炎性介質(zhì)過度表達,導致肺微血管通透性增高,最終造成嚴重的彌漫性肺泡損傷。迄今尚無統(tǒng)一的理論,也未發(fā)現(xiàn)針對ALI/ARDS的特異性藥物療法。

        眾多研究表明RAS是參與ALI/ARDS發(fā)病機制的重要組成部分,系統(tǒng)或局部ACE2活性失調(diào)是肺部炎性疾病發(fā)生的重要因素。ACE2可能通過抗炎反應,抗細胞凋亡,抑制肺纖維化三個方面對ALI/ARDS有保護作用。本文就ACE2與ALI/ARDS的關系進行具體闡述,為其進一步的研究提供參考。

        1 ACE2分布與功能

        早在2000年,Donoghue等首次從心室細胞的cDNA庫中克隆出ACE的同源蛋白酶ACE2。盡管兩者在活性位點的同源性可以達到42%,但其生物活性卻截然不同。與ACE不同的是,ACE2具有高度組織特異性。ACE普遍存在于血管中,而人類ACE2則主要是于心臟、肺等組織器官中分布。在人體正常的肺組織中,ACE2主要合成并表達于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細胞以及肺血管平滑肌細胞。

        在RAS中,ACE的主要作用是催化AngⅠ水解為AngⅡ,AngⅡ是一種主要作用于血管緊張素Ⅰ型受體(AT1-R),具有收縮血管及氧化應激等生物效應的因子。而ACE2的作用更為廣泛,不僅能催化AngⅠ水解成Ang(I-Ⅸ),也可參與催化AngⅡ水解成Ang(I-Ⅶ)。其中Ang(I-Ⅶ)可與G蛋白偶聯(lián)受體Mas結合,具有擴張血管、抑制細胞凋亡等拮抗AngⅡ的作用。

        2 ACE2與ALI/ARDS

        2.1 ALI/ARDS的發(fā)病機制

        許多因素可以導致ALI,如病毒感染(SARS-CoV,流感病毒等)、細菌性肺炎、膿毒癥等。ALI/ARDS的病因主要是肺泡毛細血管屏障通透性增加,出現(xiàn)肺水腫、肺泡上皮細胞受損,同時伴有中性粒細胞進入間質(zhì)和支氣管肺泡腔等急性炎性細胞聚集現(xiàn)象。研究認為中性粒細胞的活化和聚集是ALI/ARDS進展中的關鍵部分。已有實驗表明:促炎因子、抗炎因子、趨化因子等構成的急性炎癥網(wǎng)絡系統(tǒng)在ALI/ARDS的病理機制中扮演關鍵角色。外源性致病因素誘導肺泡中中性粒細胞大量聚集,并因此產(chǎn)生較多促炎因子和抗炎因子。當二者水平失衡時會導致宿主肺部嚴重的炎癥反應,進而損傷肺-血管屏障,為ALI/ARDS的形成奠定了必要的基礎。

        2.2 ACE2在ALI/ARDS中的作用

        2.2.1 抑制炎癥反應

        ACE2-Ang(I-Ⅶ)-Mas軸拮抗傳統(tǒng)ACE-AngⅡ-ATR軸,可能是其正常生理作用之一,具有抑制ALI/ARDS過程中急性炎癥反應的作用。Sodhi等人[1]的研究表明ACE2基因敲除小鼠在銅綠假單胞菌感染后,肺部中性粒細胞會出現(xiàn)過度積累的現(xiàn)象,從而引起炎癥反應和肺部損傷。其機制可能是ACE2能夠抑制STAT3蛋白的活性,進一步抑制了白細胞介素-17(IL-17)介導的信號通路,從而達到抑制中性粒細胞浸潤和肺部炎癥的目的。另有研究發(fā)現(xiàn),脂多糖(LPS)誘導小鼠ALI的模型中,ALI造模小鼠肺組織中ACE2的mRNA水平和蛋白表達水平顯著降低。通過注射ACE2可明顯抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-6的表達,減輕肺組織炎性細胞的浸潤從而抵抗炎癥反應,延緩ALI的發(fā)展[2]。Zhang等人[3]在研究中發(fā)現(xiàn)ACE2可抑制核因子κB(NF-κB)通路從而減輕肺部炎癥反應和抑制氧化應激,治療高氧誘導的ALI/ARDS。

        2.2.2 抑制細胞凋亡

        Wang等人在體外動物實驗中證實,AngⅡ能誘導肺泡上皮細胞凋亡,而ACE2具有水解AngⅡ的作用,便推測ACE2可能具有抗細胞凋亡的作用[4]。另有諸多研究者發(fā)現(xiàn)ACE2/Ang(I-Ⅶ)具有抑制ALI/ARDS中肺細胞凋亡作用。Ji等人在博來霉素所致的小鼠ALI模型中,通過給予一氧化氮(NO)和ACE2發(fā)現(xiàn),可顯著降低ALI誘導的細胞凋亡風險[5]。在體外細胞實驗中也發(fā)現(xiàn)ACE2對NO誘導的內(nèi)皮細胞凋亡具有保護作用。另有研究者在同一ALI模型中發(fā)現(xiàn)ACE2能夠增加小鼠肺中抗凋亡蛋白Bcl-2的表達,并且不會改變其基因表達。機制主要是ACE2通過減少抑制Bcl-2翻譯的miRNA-4262,從而增加Bcl-2的表達并減少肺內(nèi)皮細胞凋亡[6]。Li等人[7]在LPS誘導的大鼠ALI模型中發(fā)現(xiàn),過表達的ACE2可顯著抑制LPS誘導的NF-κB的磷酸化來阻止小鼠肺微血管內(nèi)皮細胞凋亡和炎癥反應。因此可通過提高ACE2表達抑制ALI/ARDS的肺細胞凋亡,從而改善肺損傷。

        2.2.3 抑制肺纖維化

        約60%的ALI/ARDS患者會伴有肺纖維化癥狀的發(fā)生,這與過表達的AngⅡ激活ATR,并誘導肺成纖維細胞有絲分裂有關。其主要機制是促纖維化基因α-平滑肌動蛋白(α-SAM)以及轉化生長因子1(TGF-1)的上調(diào)導致膠原沉積加重,從而引起肺纖維化 [8]。NADPH氧化酶4(NOX4)介導的肺成纖維細胞分化,是博來霉素誘導小鼠ALI產(chǎn)生肺纖維化的主要原因[9]。Meng等人在博來霉素誘導的大鼠ALI模型中,通過氣管滴注搭載過表達質(zhì)粒的慢病毒促使ACE2過表達,明顯抑制了氧化應激,改善了肺纖維化的癥狀。此外有研究表明,與野生型小鼠形成鮮明對比,ACE2基因缺陷的小鼠肺損傷更為嚴重,重組ACE2和Ang(I-Ⅶ)治療可以減輕肺損傷引起的肺纖維化??梢夾CE2能抑制ALI/ARDS中肺纖維化癥狀。

        3 ACE2激動劑對ALI/ARDS的影響

        三氮脒(Diminazene,DIZE)是一種分子量較小,具有和ACE2激動劑相似結構的化合物。研究表明DIZE可以提高ACE2的表達,對多種臟器起到保護作用。DIZE療法已被證實可以預防肺動脈高壓,減輕哮喘癥狀、治療心肌梗死后間質(zhì)纖維化等。Li等的研究表明DIZE干預激活ACE2-Ang(I-Ⅶ)-Mas軸,從而減輕肢體缺血再灌注導致的ALI[10]。作為一種激活ACE2的新方法,DIZE表現(xiàn)出良好的益心血管作用和降壓特性。盡管目前部分動物模型實驗證明DIZE激動ACE2可緩解ALI/ARDS癥狀,但激動劑藥物在人體內(nèi)的作用和安全效果尚不明確,有待進一步的臨床研究。

        4 前景與展望

        發(fā)現(xiàn)ACE2至今已近二十年,作為RAS中一個新興成員,與RAS其他成員之間具有復雜的動態(tài)聯(lián)系。因此要想全面了解ACE2和RAS的關系還有很長的路要走。激活ACE2對治療ALI/ARDS、肺腫瘤等有廣大的應用前景。隨著研究不斷深入以及對激活ACE2新藥的研發(fā),將為肺部疾病治療提供更廣闊的前景。

        參考文獻

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        [2] Ren song.ACE2 exhibits protective effects against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting the LPS-TLR4 pathway[J].Experimental and Molecular Pathology,2020,113.

        [3] 張士聰,劉向群,陳煥芹,于 昕,顧瓊瓊,王 敏.黃芩苷對高脂誘發(fā)小鼠動脈粥樣硬化NF-κB及ACE2蛋白表達的影響[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2013,33(01):1-4.

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        [10] 李樹民,王梟鷹,劉 帆,楊秀紅.血管緊張素轉換酶2激動劑三氮脒減輕小鼠肢體缺血再灌注引發(fā)的肺損傷[J].生理學報,2018,70(02):175-183.

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