邵翰喬 張浩然 王雪靜

【摘要】急性肺損傷（acute lung injury，ALI）及其嚴重形式急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是臨床常見的危急重癥。隨著研究的深入，一系列研究表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）中血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）/血管緊張素（1-7）[ angiotensin（1-7），Ang（I-Ⅶ）]/Mas受體軸具有抑制ALI/ARDS炎癥反應、細胞凋亡、肺纖維化的作用。本文綜述了近年來ACE2與ALI/ARDS的關系研究進展，為其進一步研究提供新思路。

【關鍵詞】血管緊張素轉化酶2;腎素-血管緊張素系統(tǒng);急性肺損傷;急性呼吸窘迫綜合征

ALI與ARDS是嚴重肺損傷和呼吸衰竭的常見臨床表現(xiàn)形式。ALI/ARDS的發(fā)病機制與炎癥反應失衡，凝血系統(tǒng)異常，肺泡毛細血管屏障調(diào)節(jié)障礙有關。其核心病理理論是肺微血管內(nèi)皮細胞等肺內(nèi)效應細胞誘導的急性炎性介質(zhì)過度表達，導致肺微血管通透性增高，最終造成嚴重的彌漫性肺泡損傷。迄今尚無統(tǒng)一的理論，也未發(fā)現(xiàn)針對ALI/ARDS的特異性藥物療法。

眾多研究表明RAS是參與ALI/ARDS發(fā)病機制的重要組成部分，系統(tǒng)或局部ACE2活性失調(diào)是肺部炎性疾病發(fā)生的重要因素。ACE2可能通過抗炎反應，抗細胞凋亡，抑制肺纖維化三個方面對ALI/ARDS有保護作用。本文就ACE2與ALI/ARDS的關系進行具體闡述，為其進一步的研究提供參考。

1 ACE2分布與功能

早在2000年，Donoghue等首次從心室細胞的cDNA庫中克隆出ACE的同源蛋白酶ACE2。盡管兩者在活性位點的同源性可以達到42%，但其生物活性卻截然不同。與ACE不同的是，ACE2具有高度組織特異性。ACE普遍存在于血管中，而人類ACE2則主要是于心臟、肺等組織器官中分布。在人體正常的肺組織中，ACE2主要合成并表達于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細胞以及肺血管平滑肌細胞。

在RAS中，ACE的主要作用是催化AngⅠ水解為AngⅡ，AngⅡ是一種主要作用于血管緊張素Ⅰ型受體（AT1-R），具有收縮血管及氧化應激等生物效應的因子。而ACE2的作用更為廣泛，不僅能催化AngⅠ水解成Ang（I-Ⅸ），也可參與催化AngⅡ水解成Ang（I-Ⅶ）。其中Ang（I-Ⅶ）可與G蛋白偶聯(lián)受體Mas結合，具有擴張血管、抑制細胞凋亡等拮抗AngⅡ的作用。

2 ACE2與ALI/ARDS

2.1 ALI/ARDS的發(fā)病機制

許多因素可以導致ALI，如病毒感染（SARS-CoV，流感病毒等）、細菌性肺炎、膿毒癥等。ALI/ARDS的病因主要是肺泡毛細血管屏障通透性增加，出現(xiàn)肺水腫、肺泡上皮細胞受損，同時伴有中性粒細胞進入間質(zhì)和支氣管肺泡腔等急性炎性細胞聚集現(xiàn)象。研究認為中性粒細胞的活化和聚集是ALI/ARDS進展中的關鍵部分。已有實驗表明：促炎因子、抗炎因子、趨化因子等構成的急性炎癥網(wǎng)絡系統(tǒng)在ALI/ARDS的病理機制中扮演關鍵角色。外源性致病因素誘導肺泡中中性粒細胞大量聚集，并因此產(chǎn)生較多促炎因子和抗炎因子。當二者水平失衡時會導致宿主肺部嚴重的炎癥反應，進而損傷肺-血管屏障，為ALI/ARDS的形成奠定了必要的基礎。

2.2 ACE2在ALI/ARDS中的作用

2.2.1 抑制炎癥反應

ACE2-Ang（I-Ⅶ）-Mas軸拮抗傳統(tǒng)ACE-AngⅡ-ATR軸，可能是其正常生理作用之一，具有抑制ALI/ARDS過程中急性炎癥反應的作用。Sodhi等人[1]的研究表明ACE2基因敲除小鼠在銅綠假單胞菌感染后，肺部中性粒細胞會出現(xiàn)過度積累的現(xiàn)象，從而引起炎癥反應和肺部損傷。其機制可能是ACE2能夠抑制STAT3蛋白的活性，進一步抑制了白細胞介素-17（IL-17）介導的信號通路，從而達到抑制中性粒細胞浸潤和肺部炎癥的目的。另有研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖（LPS）誘導小鼠ALI的模型中，ALI造模小鼠肺組織中ACE2的mRNA水平和蛋白表達水平顯著降低。通過注射ACE2可明顯抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-6的表達，減輕肺組織炎性細胞的浸潤從而抵抗炎癥反應，延緩ALI的發(fā)展[2]。Zhang等人[3]在研究中發(fā)現(xiàn)ACE2可抑制核因子κB（NF-κB）通路從而減輕肺部炎癥反應和抑制氧化應激，治療高氧誘導的ALI/ARDS。

2.2.2 抑制細胞凋亡

Wang等人在體外動物實驗中證實，AngⅡ能誘導肺泡上皮細胞凋亡，而ACE2具有水解AngⅡ的作用，便推測ACE2可能具有抗細胞凋亡的作用[4]。另有諸多研究者發(fā)現(xiàn)ACE2/Ang（I-Ⅶ）具有抑制ALI/ARDS中肺細胞凋亡作用。Ji等人在博來霉素所致的小鼠ALI模型中，通過給予一氧化氮（NO）和ACE2發(fā)現(xiàn)，可顯著降低ALI誘導的細胞凋亡風險[5]。在體外細胞實驗中也發(fā)現(xiàn)ACE2對NO誘導的內(nèi)皮細胞凋亡具有保護作用。另有研究者在同一ALI模型中發(fā)現(xiàn)ACE2能夠增加小鼠肺中抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，并且不會改變其基因表達。機制主要是ACE2通過減少抑制Bcl-2翻譯的miRNA-4262，從而增加Bcl-2的表達并減少肺內(nèi)皮細胞凋亡[6]。Li等人[7]在LPS誘導的大鼠ALI模型中發(fā)現(xiàn)，過表達的ACE2可顯著抑制LPS誘導的NF-κB的磷酸化來阻止小鼠肺微血管內(nèi)皮細胞凋亡和炎癥反應。因此可通過提高ACE2表達抑制ALI/ARDS的肺細胞凋亡，從而改善肺損傷。

2.2.3 抑制肺纖維化

約60%的ALI/ARDS患者會伴有肺纖維化癥狀的發(fā)生，這與過表達的AngⅡ激活ATR，并誘導肺成纖維細胞有絲分裂有關。其主要機制是促纖維化基因α-平滑肌動蛋白（α-SAM）以及轉化生長因子1（TGF-1）的上調(diào)導致膠原沉積加重，從而引起肺纖維化 [8]。NADPH氧化酶4（NOX4）介導的肺成纖維細胞分化，是博來霉素誘導小鼠ALI產(chǎn)生肺纖維化的主要原因[9]。Meng等人在博來霉素誘導的大鼠ALI模型中，通過氣管滴注搭載過表達質(zhì)粒的慢病毒促使ACE2過表達，明顯抑制了氧化應激，改善了肺纖維化的癥狀。此外有研究表明，與野生型小鼠形成鮮明對比，ACE2基因缺陷的小鼠肺損傷更為嚴重，重組ACE2和Ang（I-Ⅶ）治療可以減輕肺損傷引起的肺纖維化?？梢夾CE2能抑制ALI/ARDS中肺纖維化癥狀。

3 ACE2激動劑對ALI/ARDS的影響

三氮脒（Diminazene，DIZE）是一種分子量較小，具有和ACE2激動劑相似結構的化合物。研究表明DIZE可以提高ACE2的表達，對多種臟器起到保護作用。DIZE療法已被證實可以預防肺動脈高壓，減輕哮喘癥狀、治療心肌梗死后間質(zhì)纖維化等。Li等的研究表明DIZE干預激活ACE2-Ang（I-Ⅶ）-Mas軸，從而減輕肢體缺血再灌注導致的ALI[10]。作為一種激活ACE2的新方法，DIZE表現(xiàn)出良好的益心血管作用和降壓特性。盡管目前部分動物模型實驗證明DIZE激動ACE2可緩解ALI/ARDS癥狀，但激動劑藥物在人體內(nèi)的作用和安全效果尚不明確，有待進一步的臨床研究。

4 前景與展望

發(fā)現(xiàn)ACE2至今已近二十年，作為RAS中一個新興成員，與RAS其他成員之間具有復雜的動態(tài)聯(lián)系。因此要想全面了解ACE2和RAS的關系還有很長的路要走。激活ACE2對治療ALI/ARDS、肺腫瘤等有廣大的應用前景。隨著研究不斷深入以及對激活ACE2新藥的研發(fā)，將為肺部疾病治療提供更廣闊的前景。

參考文獻

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