[摘 要] 以2-肼基吡啶與苯甲醛為原料，通過縮合與氧化環(huán)化反應(yīng)合成3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶。通過本實(shí)驗(yàn)教學(xué)不僅能鞏固學(xué)生的基本操作技能，還可以讓學(xué)生了解有機(jī)合成領(lǐng)域的前沿知識，激發(fā)其對有機(jī)化學(xué)專業(yè)的興趣。

[關(guān)鍵詞] 1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶;氧化環(huán)化;綜合性實(shí)驗(yàn)

[基金項(xiàng)目] 2019年度鄭州大學(xué)校級教育教學(xué)改革研究與實(shí)踐項(xiàng)目（#2019ZZUJGLX146）;2019年度鄭州大學(xué)校級教師教育課程改革研究項(xiàng)目（校教務(wù)[2018]19號）

[作者簡介] 于文全（1984—），男，河北青縣人，博士，鄭州大學(xué)化學(xué)學(xué)院副教授，主要從事有機(jī)化學(xué)、藥物合成研究。

[中圖分類號] G642.0 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ?[文章編號] 1674-9324（2020）29-0380-02 ? ?[收稿日期] 2019-10-09

隨著“雙一流”建設(shè)工作的全面展開，我國高等教育已進(jìn)入一個新的發(fā)展階段。一流的本科教育是“雙一流”建設(shè)的核心任務(wù)和重要基礎(chǔ)，建設(shè)一流本科教育需要對當(dāng)前的教學(xué)進(jìn)行改革[1，2]?；瘜W(xué)專業(yè)作為我?！半p一流”建設(shè)的重點(diǎn)學(xué)科，應(yīng)大力推進(jìn)教學(xué)改革，著力培養(yǎng)富有創(chuàng)新精神和實(shí)踐能力的優(yōu)秀人才。

含氮雜環(huán)骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子的結(jié)構(gòu)當(dāng)中，每年有大量新型的含氮雜環(huán)化合物合成新反應(yīng)被報(bào)道，然而目前本科生有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中涉及雜環(huán)化合物合成的實(shí)驗(yàn)并不多。其原因在于很多反應(yīng)的反應(yīng)體系較復(fù)雜，有的需要使用較貴重的催化劑，有的反應(yīng)條件較苛刻、反應(yīng)規(guī)模（投料量）較小等。上述原因限制了新反應(yīng)在本科生實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的推廣。碘單質(zhì)是一種廉價、易得的化學(xué)試劑，由于具有安全低毒、易于操作等優(yōu)點(diǎn)，其在有機(jī)合成中越來越受到合成化學(xué)家的青睞。近年來，化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)其作為氧化劑可以介導(dǎo)很多環(huán)化反應(yīng)用于雜環(huán)骨架的構(gòu)筑[3]。作者從已報(bào)道的反應(yīng)中選取反應(yīng)體系相對簡單、步驟較短、收率較高、易于純化，且可以放大合成的反應(yīng)用于本科生綜合性實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)。本文以3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶的合成[4]為例，從實(shí)驗(yàn)的目的、原理、儀器試劑、實(shí)驗(yàn)步驟、思考題等方面，對該化合物的制備這一綜合性實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)進(jìn)行介紹。該實(shí)驗(yàn)內(nèi)容具有反應(yīng)步驟較少，所用原料試劑廉價易得、后處理純化較簡單等優(yōu)點(diǎn)，同時又涉及回流、萃取、干燥、柱層析等基本操作，易于在本科生實(shí)驗(yàn)教學(xué)中推廣。

一、實(shí)驗(yàn)部分

（一）實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

（1）掌握由2-肼基吡啶與苯甲醛經(jīng)縮合、氧化環(huán)化制備3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶的方法;（2）鞏固回流、萃取、干燥、柱層析等基本操作;（3）了解碘單質(zhì)作為氧化劑在有機(jī)合成中的應(yīng)用。

（二）實(shí)驗(yàn)原理

1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶的雜環(huán)骨架廣泛存在于各種具有抗炎、抗血栓、抗增殖、抗菌、抗病毒等生物活性的分子結(jié)構(gòu)當(dāng)中。有些1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶衍生物在農(nóng)業(yè)上可用作除草劑。另外由于具有良好的發(fā)光性能和穩(wěn)定性，該類化合物在高性能有機(jī)發(fā)光二極管（OLED）領(lǐng)域也具有潛在的應(yīng)用價值[4]。本實(shí)驗(yàn)采用2-肼基吡啶與苯甲醛為原料，通過縮合與碘介導(dǎo)的氧化環(huán)化反應(yīng)制備3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶，其合成路線如下圖所示。

本實(shí)驗(yàn)共兩步，首先是2-肼基吡啶與苯甲醛在乙醇中回流脫水生成腙中間體，減壓蒸出溶劑后，得到的中間體粗品直接溶于二氯甲烷中，依次加入碘單質(zhì)、碳酸鉀，室溫?cái)嚢杓纯缮赡繕?biāo)化合物3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶。產(chǎn)物可以通過硅膠柱層析進(jìn)行純化。

（三）儀器與試劑

1.儀器。磁力攪拌電熱套，磁子，100mL的單口圓底燒瓶，球形冷凝管，分液漏斗，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，水泵，天平，藥匙，薄層色譜板，薄層色譜展開缸，層析柱，試管，試管架。

2.試劑。2-肼基吡啶，苯甲醛，碘單質(zhì)，碳酸鉀，5%硫代硫酸鈉溶液，飽和食鹽水，無水硫酸鈉，乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，硅膠。

（四）實(shí)驗(yàn)步驟

1. 2-肼基吡啶與苯甲醛脫水形成中間體腙。向100mL的單口圓底燒瓶中依次加入苯甲醛（1.06g）、2-肼基吡啶（1.09g）和乙醇（50mL），在磁力攪拌下，加熱至回流反應(yīng)1小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，取出磁子，減壓蒸除溶劑得中間體腙，可直接將其用于下一步反應(yīng)。

2.腙氧化環(huán)化制備3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶。向上述所得的腙粗品中加入二氯甲烷（50mL），在磁力攪拌下使之完全溶解。然后依次加入碳酸鉀（4.15g）和碘單質(zhì)（3.05g），室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，可用薄層色譜板（TLC）檢測反應(yīng)的完全程度（Rf值約為0.3，展開劑：乙酸乙酯）。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中，緩慢加入5%的硫代硫酸鈉溶液（30mL）淬滅反應(yīng)。攪拌5分鐘后，用分液漏斗分出有機(jī)相，水相再用二氯甲烷（30mL）萃取1次。將上述有機(jī)相合并，用飽和食鹽水（30mL）洗滌1次，無水硫酸鈉干燥。

3. 3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶的純化。將上述干燥后的有機(jī)相，過濾除去干燥劑，濃縮，然后通過硅膠柱層析進(jìn)行分離純化（洗脫劑：乙酸乙酯），收集含有產(chǎn)物的組分（Rf值約為0.3，展開劑：乙酸乙酯），濃縮蒸干，得類白色固體，稱重、計(jì)算收率。

對產(chǎn)物的熔點(diǎn)進(jìn)行測定（文獻(xiàn)值[4]：171～173℃）。如有條件，還可通過核磁共振氫譜（氘代氯仿作溶劑）對產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征[4]。

（五）思考題

1.本實(shí)驗(yàn)使用了碘單質(zhì)作為氧化劑將縮合中間體腙轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，除此之外還有哪些試劑可以實(shí)現(xiàn)該步反應(yīng)？

2.第一步縮合反應(yīng)完畢后，得到的中間體腙粗品為什么要盡快投入到下一步反應(yīng)中？

3.第二步反應(yīng)中碳酸鉀的作用是什么？

4.請通過文獻(xiàn)檢索，再列舉兩個以碘為氧化劑合成雜環(huán)化合物的例子。

二、結(jié)果與討論

第一步縮合反應(yīng)得到的中間體腙穩(wěn)定性不太高，在濃縮蒸除溶劑后，要盡快投入到下一步反應(yīng)中。本實(shí)驗(yàn)所制備的產(chǎn)物3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶為類白色固體，可以通過薄層色譜（TLC）與標(biāo)準(zhǔn)樣品對比，還可以通過熔點(diǎn)測定與核磁共振進(jìn)一步確認(rèn)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性。

作者從眾多碘介導(dǎo)氧化環(huán)化反應(yīng)中，選取了一個合成步驟短、收率較高，且易于操作的反應(yīng)設(shè)計(jì)了一個本科生的綜合實(shí)驗(yàn)。由于碘單質(zhì)廉價、易得，且安全、低毒，該實(shí)驗(yàn)易于在本科實(shí)驗(yàn)課程教學(xué)中推廣?？傮w來講，本實(shí)驗(yàn)通過縮合與氧化環(huán)化反應(yīng)制備了3-苯基-1，2，4-三氮唑并[4，3-a]吡啶，其實(shí)驗(yàn)內(nèi)容不僅可以鞏固學(xué)生的回流、萃取、干燥、柱層析等基本操作，還能讓學(xué)生更深入地了解碘單質(zhì)作為氧化劑在有機(jī)合成中的應(yīng)用，有利于提高學(xué)生對有機(jī)化學(xué)專業(yè)的興趣。

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