陳海峰

肺癌是目前全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2019年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的中國(guó)最新癌癥報(bào)告指出，肺癌新發(fā)患者占所有癌癥患者的20.03%，占癌癥死亡總?cè)藬?shù)的26.99%[1]。絕大多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物化療已無(wú)法取得更高的生存獲益，指南均推薦應(yīng)根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化治療[2-3]。隨著基因檢測(cè)的普及，對(duì)于有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，針對(duì)性靶向藥物的應(yīng)用使生存獲益得到了顯著提升。然而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性和靶向藥物治療后出現(xiàn)耐藥情況，特別是程序性死亡受體-配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）低表達(dá)，免疫治療效果不佳的患者，目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、成纖維生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等激酶的活性起到有效抑制，從而起到抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[4-5]。前期臨床研究已表明，安羅替尼三線及以上治療中晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），總生存期（over all survival，OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）雙重獲益[6]。本研究將觀察安羅替尼三線及以上治療中晚期NSCLC的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、PFS及其影響因素，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018年6月至2019年5月紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院收治的中晚期NSCLC患者66例，其中男 37 例，女 29 例；年齡 28～87（65.1±7.3）歲；腫瘤分期：ⅢB期6例，Ⅳ期60例；鱗癌22例，腺癌44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC；（2）按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American joint committee of cancer，AJCC）肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)（第8版），分期為ⅢB或Ⅳ期；（3）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分為0～3分；（4）接受過(guò)二線及以上方案后疾病進(jìn)展（complete response，PD）或無(wú)法耐受；（5）具有可測(cè)量的病灶；（6）預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有咯血癥狀；（2）中央型肺鱗癌或有大咯血風(fēng)險(xiǎn)；（3）影像學(xué)檢查提示腫瘤侵犯重要血管；（4）合并其他惡性腫瘤；（5）合并嚴(yán)重的心、肺、胃腸道、腎、血液、腦部等系統(tǒng)疾病者；（6）患有嚴(yán)重精神性疾病、智力障礙、無(wú)正常民事行為能力的患者；（7）哺乳期、妊娠期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法 所有患者均早餐前口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20180004）治療，12 mg/次，1 次/d，連續(xù)服藥 2 周，停藥1周，21 d為1個(gè)周期。服藥期間定期監(jiān)測(cè)患者血壓、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖，持續(xù)至患者PD或不能耐受不良反應(yīng)為止。治療中出現(xiàn)3級(jí)及以上的不良事件時(shí)，減量為10 mg/d；若仍不能耐受，減量為8 mg/d；減量后仍不能耐受，則永久停藥。

1.3 療效評(píng)價(jià) 所有患者在完成第1周期前，第2個(gè)周期結(jié)束后進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)評(píng)估，此后每2個(gè)周期結(jié)束后進(jìn)行評(píng)估。按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[7]評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（progressive disease，CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（partial respons，PR）：腫瘤縮小＞30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤縮?。?0%，或增大＜20%；PD：腫瘤增大＞20%。ORR=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）。DCR=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）。對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，記錄其PFS。PFS是指由安羅替尼治療開(kāi)始至第一次發(fā)生PD或任何原因死亡的時(shí)間。

1.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 常見(jiàn)不良反應(yīng)包括乏力、手足綜合征、咯血、口腔潰瘍、高血壓、促甲狀腺激素升高、肝功能損傷、腹瀉、惡心、嘔吐、蛋白尿等。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)第4版（CTCAE 4.0）評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，根據(jù)程度不同按0～4級(jí)進(jìn)行分級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logrank檢驗(yàn)和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)影響中晚期NSCLC患者中位PFS的因素進(jìn)行單因素及多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征患者ORR和DCR比較 66例中晚期 NSCLC患者中，PR 5例（7.6%），SD 29例（43.9%），PD 32例（48.5%），ORR 5例（7.6%），DCR 34例（51.5%）。無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者DCR高于有腦轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余不同臨床特征患者ORR和DCR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 不同臨床特征患者中位PFS比較 66例中晚期NSCLC患者中位PFS為3.6個(gè)月。鱗癌、腫瘤分期Ⅳ期、三線以上治療、ECOG評(píng)分2～3分患者中位PFS分別低于腺癌、腫瘤分期ⅢB期、三線治療、ECOG評(píng)分0～1分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示腫瘤分期、ECOG評(píng)分是影響中晚期NSCLC患者中位PFS的因素（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 患者主要為1～2級(jí)的不良反應(yīng)，對(duì)癥治療后癥狀改善。9例3級(jí)不良反應(yīng)予減量及對(duì)癥治療后可繼續(xù)治療。1例出現(xiàn)4級(jí)大咯血，死亡。

3 討論

NSCLC約占肺癌總數(shù)的80%[8]，以往標(biāo)準(zhǔn)的一線方案是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療[9-10]。隨著二代測(cè)序技術(shù)[11]水平的提升，靶向藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，肺癌治療已提升到了分子靶向水平[12]。然而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性和驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性經(jīng)靶向藥物治療后出現(xiàn)耐藥，特別是PD-L1低表達(dá)，或者是免疫治療后再次出現(xiàn)耐藥的患者，目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。其中抗血管生成藥物單藥或與其他藥物聯(lián)合使用是目前較為推薦的治療手段。抗血管生成治療包括大分子單克隆抗體、重組人血管內(nèi)皮抑制素和多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。貝伐珠單抗是應(yīng)用最為廣泛的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體，獲批用于晚期NSCLC一線治療。國(guó)內(nèi)外大型臨床研究均證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物、TKI抑制劑及免疫檢查點(diǎn)抑制劑可顯著延長(zhǎng)患者的PFS或OS[13-15]。重組人血管內(nèi)皮抑制素則是通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)到抗腫瘤的作用。

多靶點(diǎn)小分子TKI是另一大類(lèi)抗血管生成藥物。安羅替尼是一個(gè)多靶點(diǎn)的TKI，對(duì)多種激酶的活性起到有效抑制，抑制腫瘤血管生成[4-5]。國(guó)內(nèi)大型多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ALTER0303）結(jié)果顯示，相比安慰劑組，安羅替尼中位OS延長(zhǎng)3.33個(gè)月（9.63個(gè)月vs 6.3個(gè)月），中位PFS延長(zhǎng)3.97個(gè)月（5.37個(gè)月vs 1.4個(gè)月），且ORR、DCR等次要終點(diǎn)同樣顯著優(yōu)于對(duì)照組[6]?；谏鲜鲅芯?，2018年5月安羅替尼正式被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于進(jìn)展期或復(fù)發(fā)的晚期NSCLC三線及以上單藥治療。

表3 影響中晚期NSCLC患者中位PFS的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

本研究結(jié)果顯示安羅替尼三線及以上治療NSCLC后ORR為7.6%，DCR為51.5%。無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者DCR高于有腦轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同特征患者ORR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量少有關(guān)。鱗癌、腫瘤分期Ⅳ期、三線以上治療、ECOG評(píng)分2～3分患者中位PFS分別低于腺癌、腫瘤分期ⅢB期、三線治療、ECOG評(píng)分0～1分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示ECOG評(píng)分、腫瘤分期是影響中晚期NSCLC患者中位PFS的因素。這與理論支持及研究數(shù)據(jù)相符。

安羅替尼三線治療療效顯著，且不良反應(yīng)較小，但是否可用于一、二線聯(lián)合治療尚無(wú)臨床試驗(yàn)支持。高亭等[16]關(guān)于安羅替尼一線治療晚期NSCLC的臨床研究提示安羅替尼一線單藥可延長(zhǎng)患者OS及PFS，但ORR、DCR均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究樣本量較小，仍需擴(kuò)大樣本量。除了單藥一、二線使用外，安羅替尼聯(lián)合細(xì)胞毒藥物、TKI靶向及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等新模式同樣值得探索。潘宏銘教授牽頭的ALTER-L016研究，主要觀察一線含鉑兩藥化療進(jìn)展的晚期NSCLC患者二線行多西他賽聯(lián)合安羅替尼相較于單藥多西他賽是否有PFS的獲益。該研究仍在入組階段，期待最終的數(shù)據(jù)結(jié)果。韓寶惠教授在第20屆世界肺癌大會(huì)上作信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的階段性報(bào)告，截止2019年7月，ORR高達(dá)72.7%，DCR為100.0%，尚未有PFS和OS數(shù)據(jù)。此外，本研究對(duì)于安羅替尼治療后出現(xiàn)耐藥性的機(jī)制尚未明確，仍需更深入的研究。

綜上所述，安羅替尼用于三線及以上治療中晚期NSCLC具有較好的ORR、DCR及PFS，對(duì)ECOG評(píng)分低、腫瘤分期早的患者治療效果較好，不良反應(yīng)可耐受，安全性高。但由于觀察時(shí)間較短，尚無(wú)OS數(shù)據(jù)分析，待長(zhǎng)期隨訪后再進(jìn)行深入探討。對(duì)于一、二線單藥及聯(lián)合細(xì)胞毒藥物、TKI靶向及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等新模式的探索仍在進(jìn)行中，期待安羅替尼能為更多肺癌患者帶來(lái)福音。