劉小明 包凌云 譚艷娟 牛琳 王煒

近年來，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）在乳腺癌局部治療前的應(yīng)用越來越廣泛，它能使腫塊縮小，降低腫瘤分期，提高保乳手術(shù)率，并已擴(kuò)展到早期乳腺癌的綜合治療，其臨床意義毋庸置疑[1]。NAC的療效評(píng)估對(duì)后續(xù)治療方案的制定具有重要意義，傳統(tǒng)手持超聲檢測(cè)具有檢查者依賴，可重復(fù)性差，不建議用于NAC療效評(píng)估[2]，而自動(dòng)乳腺全容積成像（automated breast volume scanner，ABVS） 具有與 MRI相似的標(biāo)準(zhǔn)化圖像，無檢查者依賴，可重復(fù)性好[3]，使超聲檢查對(duì)乳腺癌NAC療效的評(píng)估成為可能，并具有廉價(jià)、無創(chuàng)、患者接受度高等優(yōu)點(diǎn)，可成為部分替代MRI的影像學(xué)評(píng)估手段[4]。本研究通過測(cè)量NAC前后乳腺腫塊最大徑線變化率對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估，并以術(shù)后病理評(píng)估結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)照，以探討ABVS在乳腺癌NAC療效評(píng)估中的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2012年1月至2018年12月在我院行NAC并最終行手術(shù)治療的乳腺癌患者83例，共89個(gè)腫塊。均于NAC前行粗針穿刺活檢確診為乳腺癌，并具有完整的NAC前后ABVS檢查資料和術(shù)后病理反應(yīng)評(píng)估資料，排除ABVS無法確定腫塊邊界的腫塊。患者均為女性，年齡 31～78（51.0±6.8）歲。NAC 前腫塊大小 1.1～10.0（3.7±1.5）cm，NAC 后腫塊大小 0.0～5.4（1.8±0.5）cm。

1.2 方法 采用Siemens S2000 ABVS成像系統(tǒng)，14L5BV 探頭，頻率 5～14 MHz，中心頻率 11 MHz，視野寬度15.4 cm，長(zhǎng)度16.8 cm，最大深度6.0 cm，層厚0.5 mm。所有乳腺腫塊的ABVS資料均從工作站調(diào)取，由1位從事ABVS檢查工作5年以上的超聲醫(yī)師進(jìn)行腫塊最大徑測(cè)量，測(cè)量3次，取其平均值。NAC前腫塊最大徑為D1，NAC后腫塊最大徑為D2，然后計(jì)算其變化率 ΔD=（D1-D2）/D1×100%。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 ABVS評(píng)估 采用國(guó)際實(shí)體瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[2]，將乳腺癌 NAC 療效分為：（1）完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失；（2）部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最大徑減少 30%以上；（3）進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤最大徑增加 20%以上；（4）穩(wěn)定（stable disease，SD）：介于PR和PD之間。本研究將PD+SD定義為化療無效。

1.3.2 病理評(píng)估 采用Miller&Payne病理評(píng)價(jià)系統(tǒng)[5]，將乳腺癌 NAC 療效分為：（1）1級(jí)（G1）：浸潤(rùn)癌細(xì)胞無改變或僅個(gè)別癌細(xì)胞發(fā)生改變，癌細(xì)胞數(shù)量總體未減少；（2）2級(jí)（G2）：浸潤(rùn)癌細(xì)胞輕度減少，但總數(shù)量仍高，癌細(xì)胞減少不超過30%；（3）3級(jí)（G3）：浸潤(rùn)癌細(xì)胞減少介于 30%～90%；（4）4級(jí)（G4）：浸潤(rùn)癌細(xì)胞顯著減少超過90%，僅殘存散在的小簇狀癌細(xì)胞或單個(gè)癌細(xì)胞；（5）5級(jí)（G5）：原腫瘤床部位已無浸潤(rùn)癌細(xì)胞，但可存在導(dǎo)管原位癌。本研究將G1+G2定義為化療無效，G3+G4定義為PR，G5為CR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。ABVS評(píng)估與病理評(píng)估NAC療效的一致性分析采用Kappa值，以病理評(píng)估為金標(biāo)準(zhǔn)的ΔD取值采用ROC曲線分析。Kappa值≥0.75為一致性較好，0.4≤Kappa值＜0.75為一致性中等，Kappa值＜0.4為一致性較差。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ΔD評(píng)估NAC療效與術(shù)后病理評(píng)估的一致性分析 ABVS評(píng)估：PD 2個(gè)，SD 25個(gè)，PR 59個(gè)，CR 3個(gè)，化療無效率為 30.34%（27/89），PR 率為 66.29%（59/89），完全緩解率為3.37%（3/89）。病理評(píng)估：1級(jí)13個(gè)，2級(jí)16個(gè)，3級(jí)31個(gè)，4級(jí)14個(gè)，5級(jí)15個(gè)，化療無效率為32.58%（29/89），PR 率為 50.56%（45/89），CR 率為 16.85%（15/89），見表1。兩種方法評(píng)估乳腺癌NAC無效的一致性較好，Kappa值為0.772（P=0.000）；對(duì)PR評(píng)估的一致性中等，Kappa值為0.519（P=0.000）；對(duì) CR 的評(píng)估一致性較差，Kappa值為0.294（P=0.000），總體評(píng)估的一致性中等，Kappa值為 0.639（P=0.000），見圖 1-2（插頁）。

圖1 1例乳腺癌患者新輔助化療（NAC）后自動(dòng)乳腺全容積成像（ABVS）評(píng)估為部分緩解（PR），病理評(píng)估為完全緩解（CR）[a：NAC前ABVS檢查左乳原發(fā)病灶（箭頭所示）最大徑2.2 cm；b：NAC前病理檢查證實(shí)為乳腺浸潤(rùn)癌（HE染色，×200）；c：NAC后（8周期）超聲顯示病灶（箭頭所示）最大徑減小為0.4 cm，其變化率ΔD=82%，超聲評(píng)估為PR；d：術(shù)后病理檢查未見浸潤(rùn)性癌殘留，病理評(píng)估為5級(jí)（HE染色，×200）]

圖2 1例乳腺癌患者新輔助化療（NAC）后自動(dòng)乳腺全容積成像（ABVS）及病理評(píng)估均為完全緩解（CR）[a：NAC前ABVS檢查右乳原發(fā)病灶（箭）最大徑1.7 cm；b：NAC前病理檢查證實(shí)為乳腺浸潤(rùn)癌（HE染色，×200）；c：NAC后（6周期）超聲顯示病灶（箭頭所示）消失，其變化率ΔD=100%，超聲評(píng)估為CR；d：術(shù)后病理檢查未見浸潤(rùn)性癌殘留，病理評(píng)估為5級(jí)（HE染色，×200）]

表1 乳腺癌NAC療效ABVS評(píng)估與病理評(píng)估結(jié)果的比較（例）

2.2 ΔD評(píng)估乳腺癌NAC CR的ROC曲線分析 以病理評(píng)估CR為金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)ΔD評(píng)估CR重新取值，其ROC曲線見圖3。當(dāng)ΔD閾值為≥70%時(shí)，其評(píng)估CR的靈敏度為0.867，特異度為0.986，此時(shí)，ABVS評(píng)估的PR為48個(gè)，CR為14個(gè)，兩種方法評(píng)估CR的一致性較好，Kappa值為0.876（P=0.000），評(píng)估PR的一致性中等，Kappa值為0.706（P=0.000），總體評(píng)估的一致性較好，Kappa 值為 0.832（P=0.000）。

圖3 ΔD評(píng)估乳腺癌新輔助化療完全緩解（CR）的ROC曲線

3 討論

乳腺癌NAC后療效的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)后續(xù)治療方案的制定具有重要意義，病理評(píng)估方法為金標(biāo)準(zhǔn)，但往往需要在手術(shù)以后評(píng)估，具有滯后性。影像學(xué)評(píng)估方法中，MRI長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是評(píng)估NAC療效最準(zhǔn)確的[4，6]，但其檢查有創(chuàng)、昂貴、費(fèi)時(shí)，患者可接受程度差；而ABVS具有與MBI相似的標(biāo)準(zhǔn)化圖像，且檢查無創(chuàng)、方便、快捷、廉價(jià)，患者可接受度高，具有良好的應(yīng)用前景。

乳腺癌NAC后殘余瘤體的大小是影像學(xué)評(píng)估其療效的重要依據(jù)，ABVS測(cè)量瘤體大小的準(zhǔn)確性比傳統(tǒng)超聲要高[7-8]，且無檢查者依賴，重復(fù)性好，對(duì)NAC療效的評(píng)估較傳統(tǒng)手持超聲具有明顯優(yōu)勢(shì)。ABVS的視野為15.4 cm×16.8 cm，而傳統(tǒng)超聲的淺表探頭寬度僅為4～5 cm，對(duì)于較大的乳腺腫塊，ABVS能顯示其全貌，且測(cè)量數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。ABVS工作站可以對(duì)病變進(jìn)行逐層分析，最薄層僅厚0.5 mm，便于判斷選擇病變最大的層面。此外，ABVS工作站保留完整的原始數(shù)據(jù)，可以實(shí)現(xiàn)回顧性分析，便于重復(fù)讀片。

本研究結(jié)果提示ΔD評(píng)估與病理評(píng)估NAC無效的一致性較好（Kappa值0.772），而評(píng)估CR的一致性較差（Kappa值0.294）。ΔD評(píng)估CR為3個(gè)腫塊，而病理評(píng)估CR為15個(gè)腫塊，可見以RECIST標(biāo)準(zhǔn)，ΔD評(píng)估CR時(shí)存在明顯低估情況，其原因可能是超聲通過確定病灶的邊界來準(zhǔn)確測(cè)量其大小，而在病灶化療結(jié)束后，部分病灶殘余的纖維結(jié)締組織雖不含殘余癌細(xì)胞，但無法與正常乳腺組織進(jìn)行分辨，因此測(cè)量時(shí)往往會(huì)高估此部分病灶大小[9-10]。而陳雅玲等[11]研究發(fā)現(xiàn)，超聲對(duì)CR低估的原因可能與腫瘤壞死物沉積及鈣鹽沉積等導(dǎo)致殘余瘤體有關(guān)。因此，將病灶在影像學(xué)上的完全消失定義為CR是有相當(dāng)可能導(dǎo)致低估的，本研究以病理評(píng)估CR為金標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用ROC曲線分析ΔD評(píng)估為CR時(shí)的閾值，以便于ABVS通過ΔD能更準(zhǔn)確的評(píng)估乳腺癌NAC療效，當(dāng)ΔD閾值為70%時(shí)，與病理評(píng)估CR的一致性較好，Kappa值為0.876（P=0.000），評(píng)估PR的一致性也有提高，Kappa 值為 0.706（P=0.000），且總體評(píng)估的一致性也較好，Kappa值為0.832（P=0.000）。

ABVS評(píng)估乳腺癌NAC療效的局限性在于NAC后腫瘤的退縮方式可能影響其準(zhǔn)確性，向心性退縮時(shí)，腫瘤向心性縮小，此時(shí)腫瘤大小據(jù)實(shí)測(cè)量；而非向心性退縮時(shí)，腫瘤退縮呈散在多灶，大體上腫塊的大小可能與NAC前沒有明顯差別或較前縮小，但其中腫瘤細(xì)胞的密度發(fā)生了明顯變化[12]，此時(shí)，腫瘤大小的變化和腫瘤細(xì)胞密度的變化可能會(huì)存在較大差異，從而影響ABVS評(píng)估的準(zhǔn)確性。

ABVS可較準(zhǔn)確的評(píng)估乳腺癌NAC療效，與術(shù)后病理評(píng)估具有較好的一致性，可作為乳腺癌NAC療效評(píng)估的一種新方法，但建議評(píng)估CR的ΔD閾值應(yīng)為70%，當(dāng)然，該取值的準(zhǔn)確性仍然需要更多臨床研究來證實(shí)。