李立標(biāo)，鄭 愛，施務(wù)務(wù)

(1.蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，安徽蚌埠 233000；2.蚌埠市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽蚌埠 233000)

腎上腺素是由人體分泌出的一種激素，作為藥物是一種抗休克的急救藥，臨床上主要用于各種休克和心臟驟停的搶救。在腎上腺素中，存在兩個對映體D-腎上腺素和L-腎上腺素，其中具有生理活性的為L-腎上腺素[1]，各國藥典收錄的腎上腺素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中均為L構(gòu)型。目前腎上腺素原料藥主要通過化學(xué)合成的方法制備，其分子結(jié)構(gòu)如圖1。

圖1 腎上腺素分子結(jié)構(gòu)

文獻(xiàn)報(bào)道合成腎上腺素工藝路線主要有三條：路線一、二都是以2-氯-3,4-二羥基苯乙酮為起始原料，先分別制備出芐基腎上腺酮鹽酸鹽和鹽酸腎上腺酮中間體，再催化加氫還原反應(yīng)制備DL-腎上腺素，最后通過酒石酸手性拆分得到腎上腺素[2-3]。兩者采用相同的起始原料，區(qū)別是經(jīng)歷不同的中間體。路線三是采用酶法制備腎上腺素[1，4]。

本文優(yōu)化研究了路線一的合成工藝參數(shù)，即以2-氯-3,4-二羥基苯乙酮為起始原料，與N-甲基芐胺反應(yīng)制備出芐基腎上腺酮，再經(jīng)Pd/C催化加氫還原制備出DL-腎上腺素，最后用酒石酸進(jìn)行手型拆分制備出L構(gòu)型的原料藥腎上腺素，具體工藝路線見圖2。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器；安捷倫LC1200液相色譜儀；SGW-1自動旋光儀。

2-氯-3，4-二羥基苯乙酮，純度≥99.0%，杭州康多醫(yī)藥化工有限公司；N-甲基芐胺，純度≥97%，阿拉丁公司；Pd/C，Pd含量5%，西安凱立新材料股份有限公司；L-酒石酸，含量≥99.5%，昆山市亞龍貿(mào)易有限公司；氨水，濃度20%，江蘇彤晟化學(xué)試劑有限公司；其余均為分析純試劑，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

圖2 腎上腺素的合成工藝路線

1.2 合成方法

1.2.1 芐基腎上腺酮鹽酸鹽的合成

將2-氯-3，4-二羥基苯乙酮93.3 g（0.500 mol）、乙醇250 mL加入到500 mL反應(yīng)瓶中，攪拌降溫至5℃以下，滴加N-甲基芐胺90.9 g（0.750 mol），滴完后升溫至（40±2）℃攪拌反應(yīng)5 h。反應(yīng)液降溫至-5℃～0℃析晶5 h以上，過濾，將得到的固體加入另一反應(yīng)瓶中，加入乙醇200 mL攪拌加熱至溶解完全，滴加氨水調(diào)反應(yīng)液的pH=7.5～8.5。攪拌0.5 h后，降至室溫，過濾，得到白色結(jié)晶性粉末狀芐基腎上腺酮，烘干后重量為112.9 g（0.416 mol），收率為83.2% ，HPLC歸一化含量為99.73%。

1.2.2 DL-腎上腺素的合成

將芐基腎上腺酮93.6 g（0.345 mol）、甲醇936 mL加入2 000 mL反應(yīng)器中，攪拌下用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2～3，加入5%Pd/C 18.72 g，升溫至（35±2）℃持續(xù)鼓入氫氣攪拌反應(yīng)7 h，反應(yīng)過程氫氣壓力保持在0.1～0.15 MPa。反應(yīng)結(jié)束后過濾除去Pd/C，濾液真空濃縮出甲醇，加入純化水187.2 mL，室溫下攪拌溶解完全，氨水調(diào)節(jié)pH為8～9，繼續(xù)攪拌0.5 h。過濾后烘干，得類白色結(jié)晶性粉末DL-腎上腺素57.2 g，收率為90.5% ，HPLC歸一化含量為99.38%。

1.2.3 腎上腺素的合成

將DL-腎上腺素40 g（0.218 mol）、L-酒石酸65.6 g（0.436 mol）和甲醇120 mL分別加入500 mL三口反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢? h，產(chǎn)生沉淀。加入甲醇180 mL繼續(xù)攪拌15 h，過濾得L-腎上腺素酒石酸鹽。將L-腎上腺素酒石酸鹽溶解在360 mL純化水中，用氨水調(diào)節(jié)pH至8～9，攪拌2 h，過濾后得腎上腺素粗品，重復(fù)上述拆分1次，干燥后得白色結(jié)晶性粉末狀腎上腺素9.6 g，收率48.0%，產(chǎn)品純度99.82%，e.e.值95.73%，按《中國藥典2015版》進(jìn)行全檢，檢驗(yàn)結(jié)果合格。

2 結(jié)果與討論

為優(yōu)化工藝參數(shù)，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，本文選擇對各步驟反應(yīng)條件進(jìn)行了考查。

2.1 胺化反應(yīng)物料比和反應(yīng)時間的考查

開展一組平行實(shí)驗(yàn)，僅改變反應(yīng)物料2-氯-3，4-二羥基苯乙酮和N-甲基芐胺摩爾比，加入相同量的乙醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下（40±2）℃攪拌反應(yīng)。以反應(yīng)液中2-氯-3，4-二羥基苯乙酮?dú)埩袅俊?%為反應(yīng)終點(diǎn)，液相監(jiān)控反應(yīng)達(dá)到平衡的時間和反應(yīng)平衡時反應(yīng)液中芐基腎上腺酮純度，考查結(jié)果見表1。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，反應(yīng)達(dá)到平衡的時間與N-甲基芐的用量密切相關(guān)。隨著N-甲基芐用量的增加，反應(yīng)達(dá)到平衡的時間明顯縮短。當(dāng)2-氯-3，4-二羥基苯乙酮和N-甲基芐摩爾比為1∶1.5時，反應(yīng)平衡時間為5 h，繼續(xù)增加甲胺用量，反應(yīng)平衡時間無明顯變化。產(chǎn)物純度與反應(yīng)時間有關(guān)，反應(yīng)時間越短，產(chǎn)生的雜質(zhì)越少，產(chǎn)物純度越高。因此，甲胺化反應(yīng)2-氯-3，4-二羥基苯乙酮和N-甲基芐最佳摩爾比為1∶1.5。

表1 反應(yīng)物料比對胺化反應(yīng)時間和產(chǎn)物純度的影響

2.2 胺化反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間的考查

開展四組平行實(shí)驗(yàn)，僅改變反應(yīng)溫度，反應(yīng)物料2-氯-3，4-二羥基苯乙酮和N-甲基芐摩爾比為1∶1.5，其他條件相同，分別在不同溫度下反應(yīng)，以反應(yīng)液中2-氯-3，4-二羥基苯乙酮?dú)埩袅俊?%為反應(yīng)終點(diǎn)，液相監(jiān)控反應(yīng)達(dá)到平衡的時間和反應(yīng)平衡時反應(yīng)液中芐基腎上腺酮純度，考查結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對胺化反應(yīng)時間和產(chǎn)物純度的影響

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，隨著反應(yīng)溫度的提高，反應(yīng)達(dá)到平衡的時間在縮短，產(chǎn)物純度在增加，當(dāng)反應(yīng)溫度為（40±2）℃時，繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間縮短不明顯，雜質(zhì)增加，產(chǎn)物純度降低。因此，胺化反應(yīng)最佳溫度為（40±2）℃。綜合2.1和2.2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，胺化反應(yīng)最佳時間為5 h。

2.3 還原反應(yīng)Pd/C用量和反應(yīng)時間的考查

開展四組平行實(shí)驗(yàn)，僅改變催化劑Pd/C用量，將芐基腎上腺酮、甲醇加入反應(yīng)器中，鹽酸調(diào)節(jié)pH為2～3，分別加入不同量的Pd/C，（35±2）℃保持氫氣壓力0.1～0.15 MPa，攪拌反應(yīng)。液相跟蹤反應(yīng)液中芐基腎上腺酮?dú)埩袅俊?.2%所需時間為反應(yīng)平衡時間。考查不同Pd/C用量對還原反應(yīng)時間的影響，考查結(jié)果見表3。

表3 Pd/C用量對還原反應(yīng)時間的影響

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)Pd/C用量為芐基腎上腺酮質(zhì)量的20%時，反應(yīng)7 h達(dá)到平衡。增加Pd/C用量，反應(yīng)時間無明顯縮短；減少Pd/C用量，反應(yīng)平衡時間大大延長，且Pd/C用量減小到芐基腎上腺酮質(zhì)量的10%時，反應(yīng)平衡時原料殘留量＞0.2%。因此還原反應(yīng)Pd/C的最佳用量為芐基腎上腺酮質(zhì)量的20%。

2.4 還原反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間的考查

開展五組平行實(shí)驗(yàn)，僅改變反應(yīng)溫度，將芐基腎上腺酮、甲醇加入反應(yīng)器中，鹽酸調(diào)節(jié)pH為2～3，加入芐基腎上腺酮質(zhì)量20%的Pd/C，分別在不同反應(yīng)溫度下保持氫氣壓力0.1～0.15 MPa攪拌反應(yīng)。液相跟蹤反應(yīng)液中芐基腎上腺酮?dú)埩袅俊?.2%所需時間為反應(yīng)終點(diǎn)?？疾椴煌磻?yīng)溫度對還原反應(yīng)時間和產(chǎn)物純度的影響，考查結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)溫度對還原反應(yīng)時間和產(chǎn)物純度的影響

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，增加反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間明顯縮短，產(chǎn)物純度先升高后降低，反應(yīng)溫度超過（35±2）℃時，反應(yīng)時間縮短有限。因此還原反應(yīng)最佳溫度為（35±2）℃。綜合2.3和2.4實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，還原反應(yīng)最佳反應(yīng)時間為7 h。

2.5 手型拆分酒石酸用量的考查

開展四組平行實(shí)驗(yàn)，僅改變DL-腎上腺素和L-酒石酸摩爾比，以拆分一次產(chǎn)物的D-腎上腺素殘留量為指標(biāo)，考查DL-腎上腺素和L-酒石酸摩爾比對手型拆分效果的影響，考查結(jié)果見表5。

表5 物料摩爾比對手型拆分效果的影響

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，DL-腎上腺素和L-酒石酸摩爾比為1∶2時，D-腎上腺素含量最低，因此兩者的最佳摩爾比為1∶2。

3 結(jié)論

在腎上腺素合成工藝步驟中，優(yōu)化條件為：胺化反應(yīng)2-氯-3，4-二羥基苯乙酮和N-甲基芐最佳摩爾比為1∶1.5，最佳反應(yīng)溫度為（40±2）℃，最佳反應(yīng)時間為5 h；還原反應(yīng)Pd/C的最佳用量為芐基腎上腺酮質(zhì)量的20%，最佳溫度為（35±2）℃，最佳反應(yīng)時間為7 h；手性拆分DL-腎上腺素和拆分劑L-酒石酸最佳摩爾比為1∶2。

上述合成工藝反應(yīng)條件溫和，安全可行，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。