黃昱頗 韓雙?。ㄍㄓ嵶髡撸?蔣振華 劉博偉 李修嶺

（鄭州大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科 河南 鄭州 450003）

胃癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，根據(jù)GLOBOCAN 統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2018 年全球胃癌新發(fā)病例約103.3 萬例，死亡病例約78.3萬例，分別位于惡性腫瘤發(fā)病率第5 位、死亡率第3 位[1]。胃癌在中國的發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別占全球范圍發(fā)病和死亡的42.6%和45.0%，是我國癌癥防治的重點[2]。進展期胃癌生存期短，預后差，治療方案有限。臨床上根據(jù)TNM 分期評估腫瘤負荷、淋巴結(jié)及遠處器官轉(zhuǎn)移情況判斷預后，然而處于相同分期的進展期胃癌預后仍可有較大差異。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)是近年受到關注的腫瘤預后指標，在多種腫瘤臨床治療的預后判斷中得到應用。本文旨在對進展期胃癌患者化療前外周血NLR 對患者預后預測的價值進行探討。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月—2018 年12 月我院收治的進展期胃癌患者。納入標準：（1）胃鏡活檢病理確診為胃癌，失去手術機會，進入一線化療；（2）化療前2 個月內(nèi)未接受任何形式抗腫瘤治療；（3）肝、腎功能正常。排除標準：（1）患有血液系統(tǒng)疾病，骨髓造血功能異常，治療開始前使用過影響骨髓造血藥物；（2）患有甲狀腺功能亢進或減退、彌漫性血管內(nèi)凝血、結(jié)締組織?。唬?）化療前2 月內(nèi)存在嚴重感染。經(jīng)篩選后共入選82例，其中男性57例(69.51%)，女性25例(30.49%)，中位年齡67(43 ～91)歲。

1.2 數(shù)據(jù)采集

收集患者臨床資料，包括性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和T N M 分期。收集治療前血常規(guī)、血清白蛋白、纖維蛋白原，以血常規(guī)中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)之比計算NLR 值。

1.3 隨訪

以確診日期為觀察起點，對治療后出院患者采用電話通信隨訪。復查包括常規(guī)體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能及影像學檢查等。生存時間為確診日期至死亡日期或者至隨訪結(jié)束。隨訪結(jié)束時間為2019 年12 月。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析。NLR與臨床病例資料(性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、TNM 分期等)相關性采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier 法計算生存率，不同分組生存率的比較采用log rank 檢驗。多因素Cox 回歸分析用于分析與胃癌預后相關的獨立危險因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結(jié)果

2.1 一般資料

完成隨訪74 例，隨訪率90.2%。對隨訪的74 例患者NLR值進行計算，得出中位NLR 值為3.1，將NLR ≥3.1 定義為NLR 升高。結(jié)果顯示，高NLR 組患者39 例，占52.7%，低NLR組患者35 例，占47.3%。對不同NLR 組臨床病理特征進行統(tǒng)計比較，結(jié)果顯示，高NLR 組和低NLR 組間性別、年齡、TNM分期、肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 NLR 與患者臨床病理特征的關系Tab 1 Comparison between NLR and the clinicopathological features of the patients

2.2 兩組間生存分析

Kaplan-meier 生存分析結(jié)果顯示，高NLR 組與低NLR 組間OS 無顯著統(tǒng)計學差異（P=0.091，圖1），兩組間PFS 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖2）。

圖1 高NLR 組與低NLR 組OS 生存曲線比較Fig 1 Kaplan-Meier curves of survival rate of OS according to NLR

圖2 高NLR 組與低NLR 組PFS 生存曲線比較Fig 2 Kaplan-Meier curves of survival rate of PFS according to NLR

對可能影響進展期胃癌患者化療后預后的變量進行Cox 回歸分析。OS 單因素Cox 回歸分析顯示，NLR 與進展期胃癌患者預后無明顯關聯(lián)（P=0.070，表2）。PFS 單因素Cox 回歸分析顯示，NLR（P=0.003）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.033）是影響進展期胃癌患者化療后PFS 的獨立危險因素，進一步將其納入多因素Cox 回歸分析顯示，NLR（P＜0.05，表3）是影響PFS 的獨立危險因素。

表2 總生存期的單因素Cox 回歸分析Tab 2 Univariate analysis of overall survival by Cox regression model

表3 無進展生存期的單因素及多因素Cox 回歸分析Tab 3 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors of overall survival and progressed-free survival by Cox regression model

3.討論

腫瘤預后指標是腫瘤治療中關注的重點之一，近年多項國內(nèi)外研究嘗試NLR、外周血血小板與淋巴細胞比值(Plateletlymphocyte ratio，PLR)[3]、預后營養(yǎng)指數(shù)(Prognosis Nutritional Index，PNI)[4]、纖維蛋白原[5]、C 反應蛋白與白蛋白比值(CRP/Alb)[6]等炎癥、營養(yǎng)相關指標來評估預后。胃癌組織產(chǎn)生IL-1、IL-8 和TNF-α 等趨化因子吸引中性粒細胞聚集到腫瘤組織內(nèi)部成為腫瘤相關中性粒細胞(Tumor-associated neutrophils，TANs)[7]，TANs 合成并分泌更多IL-1、IL-8、IL-12 和TNF-α 等細胞因子參與調(diào)控胃癌發(fā)生與發(fā)展。淋巴細胞作為免疫系統(tǒng)的重要組分參與腫瘤細胞的免疫監(jiān)視，抑制腫瘤增殖與浸潤，腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）的聚集被認為是機體對腫瘤細胞的免疫應答反應[8]。NLR 升高提示中性粒細胞相關炎癥反應活躍，淋巴細胞介導的抗腫瘤反應減少，弱化依賴淋巴細胞的抗腫瘤細胞免疫效應，導致腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移甚至死亡。

多項臨床研究支持NLR 的預后價值，Aziz 等在一項進展期胃癌臨床研究中將研究對象分為高NLR 組(NLR ＞3)與低NLR 組(NLR ≤3)，低NLR 組的PFS 與OS 均高于高NLR 組，多因素分析表明NLR 是OS 的獨立預后因素，但與PFS 無關[9]。韓國一項研究納入268 例晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者，低NLR 組(NLR ≤3)與高NLR 組(NLR ＞3)相比有更長的中位PFS 和中位OS[10]。截止目前的研究基本認同NLR 與進展期胃癌預后程度有密切相關性，治療前較低的NLR 提示患者更有可能從治療中獲益。但NLR 增高能否作為胃癌預后獨立預測因素尚存爭議，且NLR 作為預測因子臨界值的設定仍無標準。

本結(jié)果表明，NLR 是進展期胃癌化療患者PFS 的獨立預測因素。此類患者化療前較高的NLR 提示更短的無進展生存期，疾病可能在較短時間內(nèi)出現(xiàn)進展。由于樣本量偏小，部分患者失訪，存在誤差?；诖?，未來可開展聯(lián)合多種炎癥指標和TNM 分期的大樣本臨床對照實驗或前瞻性研究，以期得出精準預測胃癌預后的指標，為臨床醫(yī)生規(guī)劃精準個體化治療方案提供更好的評判依據(jù)。