劉興瑞 徐培坤（通訊作者） 李慶新 洪洋 侯保森 曹明

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 安徽 合肥 230022）

腦膜瘤是腦膜起源的顱內(nèi)腫瘤，主要是硬腦膜表面的蛛網(wǎng)膜帽細(xì)胞異常增生引起，約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的22%～33%。非典型腦膜瘤是腦膜瘤病理分型中的一種，為顱內(nèi)低度惡性原發(fā)腫瘤，WHO 分級為Ⅱ級，該腫瘤具有較高侵襲性，且易復(fù)發(fā)，經(jīng)手術(shù)切除后效果差，預(yù)后欠佳。通過隨訪70 例非典型腦膜瘤患者，分析影響患者無進(jìn)展生存期的影響因素，為臨床治療提供依據(jù)[1]。

1.資料與方法

1.1 一般資料

收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2006 年1 月—2019 年12 月行手術(shù)治療且術(shù)后病理證實(shí)為非典型腦膜瘤患者70例，病例均為首次發(fā)病，無復(fù)發(fā)行再次手術(shù)者，術(shù)后病理均由安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科檢驗(yàn)證實(shí)。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及其家屬擁有知情權(quán)并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為首次行手術(shù)治療且術(shù)后病理證實(shí)為非典型腦膜瘤患者；（2）手術(shù)分級根據(jù)Simpson 分級為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類者；（3）隨訪資料完整，無失訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有其他顱內(nèi)腫瘤或者身體其他部位疾病者；（2）既往行顱內(nèi)手術(shù)治療者；（3）因身體狀況或者其他原因，僅僅行活檢或者手術(shù)分級為Simpson V 級者；（4）患者及家屬不配合隨訪者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過SPSS 22進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，分析年齡、性別、手術(shù)切除程度、是否位于顱底、Ki-67 陽性指數(shù)、腫瘤直徑及是否有腦或者顱骨侵襲等各個因素對患者無進(jìn)展生存期的影響，單因素生存分析采用Kaplan-Meier 法，多因素生存分析采用Cox 回歸模型，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

70 例患者總回訪時間為11 ～156 個月，其中復(fù)發(fā)或死亡共25 例，無進(jìn)展者共45 例。通過Kaplan-Meier 法和Cox 回歸模型分析患者年齡、性別、腫瘤切除程度、腫瘤直徑、腫瘤部位、是否有腦侵襲或骨侵襲及Ki-67 陽性指數(shù)，可見腫瘤直徑≥5cm、腫瘤未全切、具有腦侵襲或骨侵襲及Ki-67 陽性指數(shù)≥8%影響患者無進(jìn)展生存期，見表1。

表1 非典型腦膜瘤相關(guān)病例資料比較

2.1 性別和年齡對非典型腦膜瘤術(shù)后無進(jìn)展生存期影響

70 例患者中年齡≥53 歲者共36 例，年齡＜53 歲者共34例，通過分析發(fā)現(xiàn)年齡與非典型腦膜瘤術(shù)后無進(jìn)展生存期無明顯相關(guān)（P=0.172）。男性患者共30 例，女性患者40 例，通過分析可見性別與非典型腦膜瘤術(shù)后無進(jìn)展生存期無明顯相關(guān)（P=0.262）。

2.2 腫瘤切除程度、腫瘤部位、腫瘤直徑、是否有腦侵襲或骨侵襲及Ki-67 陽性指數(shù)對非典型腦膜瘤術(shù)后無進(jìn)展生存期影響

70 例患者中腫瘤全切患者共56 例，非全切共14 例，計(jì)算分析可知腫瘤未全切與非典型腦膜瘤術(shù)后無進(jìn)展生存期明顯相關(guān)（P＜0.05），相關(guān)生存曲線見圖1。腫瘤位于顱底者共16例，位于非顱底者共54 例，分析得出腫瘤位于顱底者與非典型腦膜瘤術(shù)后無進(jìn)展生存期明顯相關(guān)（P=0.008），相關(guān)生存曲線見圖2。腫瘤直徑≥5cm 者共35 例，直徑＜5cm 者共35 例，分析可知腫瘤直徑≥5cm 與非典型腦膜瘤術(shù)后無進(jìn)展生存期明顯相關(guān)（P=0.008），相關(guān)生存曲線見圖3。具有腦或者骨侵襲者共26 例，無腦或骨侵襲者共44 例，分析可知具有腦侵襲或骨侵襲與非典型腦膜瘤術(shù)后無進(jìn)展生存期明顯相關(guān)（P＜0.05），相關(guān)生存曲線見圖4。Ki-67 陽性指數(shù)≥8%者共34 例，Ki-67陽性指數(shù)＜8%者共36 例，Ki-67 陽性指數(shù)≥8%與非典型腦膜瘤術(shù)后無進(jìn)展生存期明顯相關(guān)（P ＜0.05），相關(guān)生存曲線見圖5。

圖1 腫瘤切除程度對非典型腦膜瘤無進(jìn)展生存期影響生存曲線

圖2 腫瘤部位對非典型腦膜瘤無進(jìn)展生存期影響生存曲線

圖3 腫瘤最大直徑對非典型腦膜瘤無進(jìn)展生存期影響生存曲線

圖5 Ki-67 陽性指數(shù)對非典型腦膜瘤無進(jìn)展生存期影響生存曲線

2.4 通過Cox 回歸模型分析年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤切除程度、腫瘤部位、是否有腦侵襲或骨侵襲及Ki-67 陽性指數(shù)，通過多因素分析可見年齡，切除程度，腫瘤最大直徑，有腦或骨侵襲對非典型腦膜瘤患者無進(jìn)展生存有影響，具體結(jié)果見表2。

表2 腦瘤患者相關(guān)因素Cox 模型分析結(jié)果

3.討論

非典型腦膜瘤是一種易復(fù)發(fā)顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，預(yù)后相較于WHO I 級腦膜瘤明顯差，通過分析，了解影響非典型腦膜瘤預(yù)后的相關(guān)因素，共納入70例患者，其中隨訪期間復(fù)發(fā)或死亡患者共25例，未復(fù)發(fā)患者共45 例，通過SPSS 數(shù)據(jù)分析提示年齡、性別及腫瘤部位與患者預(yù)后無明顯相關(guān)，而腫瘤切除程度、Ki-67 陽性指數(shù)、腫瘤直徑及存在顱骨或腦侵襲有明顯相關(guān)[2]。

目前非典型腦膜瘤的主要治療方法是手術(shù)切除腫瘤[3]，有研究表明手術(shù)完全切除腫瘤包括擴(kuò)大范圍切除腦膜及相鄰部位顱骨具有更好的療效，在我們的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)原位非典型腦膜瘤切除后，相鄰手術(shù)部位腦膜再次異常增生，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，個別患者數(shù)次行手術(shù)治療，腫瘤仍沿著腦膜分布部位復(fù)發(fā)，考慮腫瘤相鄰部位腦膜存在變異可能，導(dǎo)致異常增殖，但是手術(shù)擴(kuò)大切除范圍目前暫無定論，而且實(shí)際手術(shù)過程中，因非典型腦膜瘤可能位于重要血管及神經(jīng)周圍，手術(shù)完全切除腫瘤可能會損傷神經(jīng)及血管，一般會選擇部分切除，但殘留部分會引起腫瘤復(fù)發(fā)，引起患者不良預(yù)后。對于未全切腫瘤，有相關(guān)報道提出行立體定向放射治療[4]，可以有效延緩腫瘤復(fù)發(fā)。也有相關(guān)研究指出，針對非典型腦膜瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)的特性，即使腫瘤完全切除，也可以術(shù)后常規(guī)行放射治療，減少術(shù)后復(fù)發(fā)幾率，但考慮全腦放射治療對腦組織的損害，目前術(shù)后全腦放療仍具有爭議[5-6]。

Ki-67 是一種反應(yīng)腫瘤增殖能力的指標(biāo)，Ki-67 陽性指數(shù)越高，腫瘤增殖能力越強(qiáng)，生長速度越快。本次Ki-67 陽性指數(shù)范圍為2%～30%，平均為8%左右，根據(jù)這個結(jié)果，我們把Ki-67 陽性指數(shù)分為≥8%和＜8%兩組，通過分析，我們發(fā)現(xiàn)兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為Ki-67 陽性指數(shù)越高，患者預(yù)后更差。Ki-67 陽性指數(shù)高的患者考慮復(fù)發(fā)可能性較大，手術(shù)后可行全腦放療，抑制腫瘤生長。也有研究探討對于惡性程度高的腦膜瘤采取輔助化療及靶向治療，目前輔助化療的藥物包括干擾素、羥基脲、生長抑素及類似物等，但臨床應(yīng)用較少，具體療效需進(jìn)一步研究。惡性腫瘤靶向治療是現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)，對于非典型腦膜瘤，也可以試驗(yàn)性行靶向治療[7]。

根據(jù)最新的WHO 關(guān)于非典型腦膜瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腦組織受侵犯已確定可作為獨(dú)立的一條病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然具有腦組織侵犯并不一定代表腫瘤惡性程度增高，但是相關(guān)研究指出，具有腦侵襲或者顱骨侵襲患者更易復(fù)發(fā)，預(yù)后更差。本次通過分析可以看出，腦侵襲或者伴有骨侵襲患者預(yù)后更差。腫瘤直徑與腦或者骨侵襲相關(guān)，腫瘤直徑越大，越易形成腦或者顱骨侵襲，所以腫瘤直徑與患者預(yù)后有相關(guān)性[8]。

有文獻(xiàn)報道指出腫瘤生長部位與腫瘤預(yù)后相關(guān)，通過我們的分析可以發(fā)現(xiàn)，位于顱底的非典型腦膜瘤因位置較深，周圍重要神經(jīng)血管較多，手術(shù)難度較大，導(dǎo)致腫瘤難以全切，且擴(kuò)大切除硬腦膜及顱骨難度更大，所以位于顱底的腦膜瘤預(yù)后更差可能與術(shù)后腫瘤殘留有關(guān)。也有文獻(xiàn)指出位于顱底的非典型腦膜瘤預(yù)后更好，考慮可能位于顱底的腦膜的異常增生能力較弱，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

非典型腦膜瘤仍然是臨床治療的一個難點(diǎn)，手術(shù)仍然是治療非典型腦膜瘤的主要治療方法，對于手術(shù)來說，全切腫瘤仍然是我們的追求，而對于難以全切腫瘤，術(shù)后可以試行立體定向放射治療，具有一定的抑制腫瘤復(fù)發(fā)效果，改善患者預(yù)后[9]。通過分析可以看出，Ki-67 陽性指數(shù)高或者已有腦、顱骨侵襲或者腫瘤直徑較大的患者預(yù)后差，可以行術(shù)后輔助全腦放療，也可以試行化療及靶向治療[10]，但具體療效需進(jìn)一步探討。由于非典型腦膜瘤患者的預(yù)后較惡性腫瘤好，本次隨訪時間較短，病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步研究探討[11]。