吳培

摘要：不可逆電穿孔技術(shù)（irreversible electroporation，IRE）又稱“納米刀”，是近年來更為安全、有效、精準(zhǔn)的腫瘤消融技術(shù)。該技術(shù)通過在極短時(shí)間內(nèi)對(duì)靶組織施加多個(gè)高壓直流短脈沖，消融過程極短，不會(huì)引起局部組織的溫度變化、造成周圍組織的損傷，且治療徹底、邊界清晰，減少了患者的痛苦。本文通過對(duì)不可逆電穿孔技術(shù)的相關(guān)專利進(jìn)行檢索統(tǒng)計(jì)，從專利申請(qǐng)數(shù)目、地區(qū)分布、申請(qǐng)人統(tǒng)計(jì)、專利當(dāng)前狀態(tài)，分析該技術(shù)的專利申請(qǐng)態(tài)勢(shì)，為國(guó)內(nèi)相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：不可逆電穿孔 消融 專利 申請(qǐng)態(tài)勢(shì)

引言

腫瘤治療仍是當(dāng)今世界公認(rèn)的公共衛(wèi)生難題之一。一方面，傳統(tǒng)手術(shù)治療創(chuàng)傷大、效果差，尤其對(duì)于惡化程度高的腫瘤病人，傳統(tǒng)手術(shù)治療不甚理想。另一方面，臨床上有多種物理消融、化學(xué)消融、放射性粒子植入等方法治療腫瘤，但是還是存在術(shù)后恢復(fù)期長(zhǎng)、易損傷周圍組織的缺點(diǎn)，使得對(duì)鄰近重要組織結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞無法消融。而不可逆電穿孔技術(shù)治療腫瘤以其快捷、可控、可視、選擇性和非熱機(jī)理的優(yōu)勢(shì)和特色更是引起國(guó)內(nèi)外生物電學(xué)領(lǐng)域研究人員的廣泛關(guān)注，并逐漸應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。那么什么是不可逆電穿孔技術(shù)？不可逆電穿孔技術(shù)全球以及在華專利申請(qǐng)的態(tài)勢(shì)是什么樣的？以下將對(duì)上述問題進(jìn)行闡述。

一、不可逆電穿孔技術(shù)的生物機(jī)理介紹

不可逆電穿孔即是將高壓短脈沖（如兩個(gè)電極針之間單向傳送電壓為1500v/cm，脈沖寬度為50微秒的方波脈沖，脈沖個(gè)數(shù)為70-100個(gè)）作用于靶細(xì)胞膜磷脂雙分子層， 在細(xì)胞膜磷脂雙分子層上形成不可逆的納米級(jí)孔道，改變細(xì)胞內(nèi)外滲透壓，破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。相對(duì)于傳統(tǒng)的微創(chuàng)消融技術(shù)，如射頻、微波、冷凍消融，IRE 的優(yōu)勢(shì)在于：①消融區(qū)與非消融區(qū)之間界限清晰，減少對(duì)非靶區(qū)域組織如血管、神經(jīng)的損傷，消融區(qū)域的靶細(xì)胞均能被消融;②組織選擇性好：IRE 能保存被消融區(qū)的重要結(jié)構(gòu)，如神經(jīng)、血管、膽管、輸尿管等細(xì)胞成分少的結(jié)構(gòu);④消融時(shí)間短：IRE 可在微秒到毫秒的治療時(shí)間內(nèi)使組織壞死，單次消融時(shí)間小于 5 min，縮短了麻醉時(shí)間，減少疼痛等不良反應(yīng)的發(fā)生;⑤引起細(xì)胞死亡的機(jī)制是凋亡，IRE 可引起消融區(qū)細(xì)胞生理性程序性死亡，避免產(chǎn)生壞死相關(guān)的并發(fā)癥，而無需免疫系統(tǒng)的參與。

近年來，國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)團(tuán)隊(duì)致力于IRE聯(lián)合導(dǎo)管電極用于消化道和心臟組織消融的研究，相繼開展了大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，初步證實(shí)了其可行性、安全性與有效性。本文對(duì)該項(xiàng)技術(shù)在國(guó)內(nèi)外的專利申請(qǐng)情況作出了統(tǒng)計(jì)和分析。

二、不可逆電穿孔消融技術(shù)專利分析

本文利用incoPat數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)不可逆電穿孔消融技術(shù)采用關(guān)鍵詞和分類號(hào)結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索截至日期為2020年5月30日。共檢索到全球?qū)＠暾?qǐng)604件，中國(guó)專利申請(qǐng)40件，針對(duì)該結(jié)果進(jìn)行分析。

2.1 不可逆電穿孔技術(shù)全球?qū)＠暾?qǐng)趨勢(shì)分析

由圖1可以看出，在2001-2010年之間，該項(xiàng)技術(shù)的全球?qū)＠暾?qǐng)量處于少而平緩增長(zhǎng)的階段。隨著不可逆電穿孔消融技術(shù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床研究逐漸成熟，該項(xiàng)技術(shù)在腫瘤治療中逐漸獲得醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，其專利申請(qǐng)量在2011年、2015年-2019年都屬于激增的狀態(tài)。

由圖2示出各國(guó)家或地區(qū)的申請(qǐng)人在不可逆電穿孔消融技術(shù)領(lǐng)域的專利申請(qǐng)占比，排在前三的是美國(guó)、盧森堡、中國(guó)的專利申請(qǐng)量。其中美國(guó)占比最大，為77%，反映了美國(guó)在該領(lǐng)域做出的巨大研究投入、對(duì)專利保護(hù)的重視程度高，成為不可逆電穿孔消融技術(shù)的領(lǐng)頭羊。中國(guó)的專利申請(qǐng)量相較于美國(guó)雖然遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后，但是我們還是有一席之地，也作出了探索性的研究。且由圖3可以看出，全球的申請(qǐng)人尤其重視在美國(guó)、中國(guó)的專利布局，且國(guó)際申請(qǐng)的比例也很大，可以看出申請(qǐng)人對(duì)專利多邊保護(hù)的重視。

由圖4可以看出，總申請(qǐng)量在全球排名前十的申請(qǐng)人中，ANGIO DYNAMICS和美敦力盧森堡分公司的申請(qǐng)量遙遙領(lǐng)先。其余幾個(gè)申請(qǐng)人申請(qǐng)量較為平均。而排名第一的ANGIO DYNAMICS公司生產(chǎn) 的 IRE 納米刀裝置已獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)，也是目前臨床上最常用的不可逆電穿孔消融裝置。該公司早在2002年就申請(qǐng)了專利US2003/0060856A1“用于治療良性前列腺增生的裝置和方法”，該專利利用超過腫瘤細(xì)胞的電穿孔上限的幅度和持續(xù)時(shí)間的高壓脈沖施加到靶細(xì)胞，從而引起良性前列腺增生的電穿孔壞死，治療前列腺增生。

2.2不可逆電穿孔消融技術(shù)中國(guó)專利態(tài)勢(shì)分析

由圖5可以看出，中國(guó)專利申請(qǐng)?jiān)?001年-2006年之間均屬于接近空白狀態(tài)，而在2007年有激增，而該2007的專利申請(qǐng)均是外國(guó)申請(qǐng)人在華的專利布局。在2008-2010年間處于回落期，在2011年-2018年間，中國(guó)專利申請(qǐng)量逐漸成上升趨勢(shì)，其申請(qǐng)量在2018年達(dá)到高峰期。由此說明，該領(lǐng)域的中國(guó)專利布局起步晚，中國(guó)本土申請(qǐng)較為落后。2011年后，該領(lǐng)域的中國(guó)專利申請(qǐng)量上升了一個(gè)臺(tái)階，申請(qǐng)人對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的重視程度越來越高，中國(guó)本土申請(qǐng)人在該領(lǐng)域的申請(qǐng)量也不斷的增加。而從圖6可以看到，該領(lǐng)域在中國(guó)專利申請(qǐng)數(shù)量還是以美國(guó)為主，占比47%，而中國(guó)本土的專利申請(qǐng)量，占比29%?？梢娫诓豢赡骐姶┛紫陬I(lǐng)域，美國(guó)占有很大的優(yōu)勢(shì)。

從圖7可以看出，ANGIO DYNAMICS公司雖然在全球有第一的專利申請(qǐng)量，但是其在國(guó)內(nèi)專利布局薄弱，而美敦力公司、波士頓科學(xué)醫(yī)學(xué)公司比較重視國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)。此外，國(guó)內(nèi)天津的一些醫(yī)療器械公司和重慶大學(xué)在該領(lǐng)域都進(jìn)行了相關(guān)研究。

從圖8可以看出，該領(lǐng)域授權(quán)有效的專利占比較高，專利權(quán)的穩(wěn)定性和價(jià)值性都較高。從圖中也可以看到還處于實(shí)質(zhì)審查的案件占比較大，為44%。其原因在于該領(lǐng)域的申請(qǐng)量在2016-2018年不斷增長(zhǎng)，且增長(zhǎng)幅度較大，申請(qǐng)人近幾年的研發(fā)力度也較大，專利申請(qǐng)仍處于相對(duì)活躍的狀態(tài)。

三、總結(jié)和展望

不可逆電穿孔消融技術(shù)是一種新興的治療腫瘤非熱消融技術(shù)，其通過高壓放電脈沖使受作用細(xì)胞的細(xì)胞膜上形成納米級(jí)孔隙，從而改變細(xì)胞膜的通透性，破壞細(xì)胞的內(nèi)平衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡。其在破壞細(xì)胞膜的同時(shí)，不會(huì)引起熱效應(yīng)，引起的組織損傷，因此在臨床中有著廣泛的應(yīng)用前景，尤其對(duì)于臨近重要血管和神經(jīng)的病灶，大大提高了治療的安全性。

通過對(duì)該領(lǐng)域相關(guān)專利申請(qǐng)的分析可知，美國(guó)的專利申請(qǐng)人在全球?qū)＠暾?qǐng)量占比最高，它們?cè)擃I(lǐng)域的技術(shù)起步早，研發(fā)投入大，技術(shù)成熟度高，最具代表性的就是ANGIO DYNAMICS、美敦力公司、波士頓科技公司，它們無論專利申請(qǐng)數(shù)量還是質(zhì)量均處于領(lǐng)先水平。通過分析該領(lǐng)域在華專利申請(qǐng)可知，在近幾年該領(lǐng)域的在華申請(qǐng)才漸漸活躍起來，其中美敦力公司和波士頓科技公司比較重視中國(guó)市場(chǎng)，在華專利布局較多，ANGIO DYNAMICS在華專利布局較為薄弱。此外，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人中天津醫(yī)療器械公司以及重慶大學(xué)在這方面的相關(guān)研究較多，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)剛剛起步，面臨很多機(jī)遇和挑戰(zhàn)。國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人還需要多尋求技術(shù)突破點(diǎn)，加強(qiáng)公司、科研院所的合作，提高專利申請(qǐng)的質(zhì)量和數(shù)量。