沙尼亞·尼亞孜 柯比努爾·吐爾遜 潘珂君 孫曉風(fēng)

目前，國內(nèi)應(yīng)用拉米夫定治療的慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)患者仍較多，但隨著用藥時間的增加，耐藥風(fēng)險也隨之增加[1-2]。有研究表明長效干擾素和核苷(酸)類似物聯(lián)合用藥治療出現(xiàn)耐藥e抗原陽性的乙肝患者有一定效果[3]，但關(guān)于哪種聯(lián)合方案可獲得更佳的臨床效果尚無定論。為此，本研究進(jìn)行了長效干擾素聯(lián)合恩替卡韋或阿德福韋酯治療的臨床效果及安全性比較，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

研究納入86例耐藥e抗原陽性乙肝患者，均來自新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年10月-2018年1月收治。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者疾病診斷均符合慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②患者均為拉米夫定耐藥；③HBeAg 陽性半年以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時感染其他類型肝炎病毒者；②合并其他肝病者；③巨細(xì)胞病毒感染者；④人獲得性免疫缺陷病毒感染者；⑤未得到控制的嚴(yán)重糖尿病和甲狀腺疾病患者；⑥嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病患者；⑦妊娠和哺乳期女性患者；⑧精神異常者。本次研究在經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)和患者及其家屬的同意下執(zhí)行，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成各43例的兩組，其中以長效干擾素 α-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療的患者歸為A組，以長效干擾素 α-2b聯(lián)合恩替卡韋治療的患者歸為B組。兩組的性別、年齡和肝功能各指標(biāo)等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具可比性，見表1。

表1 兩組的一般資料比較

二、治療方法

A組：皮下注射聚乙二醇長效干擾素α-2b(廠家：愛爾蘭先靈葆雅公司生產(chǎn)，批號：20160423；規(guī)格：80 μg/支)，劑量1.0 μg/kg，每周1次；口服阿德福韋酯(廠家：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號:160321，規(guī)格: 10 mg*10片)，每天1片。

B組：皮下注射聚乙二醇長效干擾素α-2b，用量與A組相同；口服恩替卡韋(江西青峰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號:20160617，規(guī)格: 0.5 mg*10片)，每天2片。

兩組均治療48周，隨訪24周。

三、觀察指標(biāo)與檢測方法

治療應(yīng)答情況：(1)病毒學(xué)應(yīng)答：檢測患者的血清 HBV DNA，血清 HBV DNA 絕對水平< 60 U/mL為病毒學(xué)完全應(yīng)答，計算兩組的病毒完全應(yīng)答率；(2)生化學(xué)應(yīng)答：檢測患者血清ALT水平，ALT水平<40 U/L為生化學(xué)完全應(yīng)答，計算兩組的生化學(xué)應(yīng)答率。

血清學(xué)指標(biāo)：檢測患者的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況及HBeAg、HBsAg和HBV DNA的轉(zhuǎn)陰情況，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換指HBeAg 轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽；HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰指血清檢測中未檢測到HBeAg或HBsAg；HBV DNA轉(zhuǎn)陰指檢測不到或低于檢測下限(<500 拷貝/mL)。

安全性評價：統(tǒng)計兩組患者治療期間出現(xiàn)發(fā)熱、注射部位疼痛和皮疹等不良反應(yīng)情況。

以上血清HBV標(biāo)志物中ALT采用酶法檢測，HBeAg、HBsAg采用微粒酶免疫法檢測，檢測儀器均為美國雅培公司生產(chǎn)的Cil6200型全自動生化一體機(jī)；HBV DNA采用PCR法檢測，檢測儀器為美國ABI公司生產(chǎn)的7500型實時定量擴(kuò)增儀。檢測時間點為治療24周、48周及隨訪24周時。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究所得數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以百分率表示，組間差異以卡方檢驗；計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異以t檢驗；以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，當(dāng)P<0.05時，為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組治療應(yīng)答情況

治療24、48周及隨訪24周，兩組治療的病毒學(xué)應(yīng)答率和生化學(xué)應(yīng)答率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療應(yīng)答情況比較[n(%)]

二、兩組的血清學(xué)各指標(biāo)情況比較

治療24、48周及隨訪24周，B組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況均優(yōu)于A組(P<0.05)，兩組的HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBsAg轉(zhuǎn)陰和HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組血清學(xué)各指標(biāo)情況比較[n(%)]

三、安全性評價

治療期間，兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為消化道不適、注射部位疼痛、脫發(fā)等。A組、B組的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為30.23%和27.91%，組間比較不存在統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組的安全性評價[n(%)]

討 論

乙肝病毒變異導(dǎo)致的耐藥問題日益突出，受到廣大醫(yī)生和患者的重視。目前，多建議在乙肝患者出現(xiàn)拉米夫定耐藥后更換為其他核苷(酸)類似物或長效干擾素治療。但有研究顯示，單用阿德福韋酯、恩替卡韋或聚乙二醇長效干擾素α-2b的效果均不能令人滿意[1,2]。如何有效提高出現(xiàn)耐藥乙肝患者的治療效果，延緩病情進(jìn)展，亟需更深層次的研究證實。

從相關(guān)文獻(xiàn)對長效干擾素(聚乙二醇長效干擾素α-2b)和核苷(酸)類似物(阿德福韋酯和恩替卡韋)的藥理機(jī)制分析可以看出兩者的抗病毒作用的靶點和機(jī)制不同，不存在相互競爭抑制，兩者聯(lián)用或許可改善耐藥乙肝患者的治療效果[5-7]。本研究中，兩組治療24、48周及隨訪24周，B組患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況均優(yōu)于A組(P<0.05)，兩組治療應(yīng)答和HBeAg、HBsAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰的情況及治療期間的不良反應(yīng)情況比較差異較小(P>0.05)。結(jié)果提示，長效干擾素 α-2b聯(lián)合恩替卡韋治療耐藥e抗原陽性乙肝對患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換改善更為明顯，兩種聯(lián)合方案對患者的其他療效指標(biāo)改善和安全性相當(dāng)。對結(jié)果分析：核苷(酸)類似物對乙肝病毒復(fù)制的持續(xù)抑制，有利于長效干擾素發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，而長效干擾素又可降低核苷(酸)類似物耐藥的產(chǎn)生，兩者聯(lián)合可以優(yōu)勢互補(bǔ)，獲得較好的治療效果[8]；HBsAg消失或促進(jìn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換是慢性乙肝抗病毒治療關(guān)鍵[9]，兩組在改善患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面的差異，分析可能與恩替卡韋可選擇性的抑制HBV DNA復(fù)制，發(fā)揮更強(qiáng)的抗病毒活性有關(guān)。Lee[10]的相關(guān)研究亦顯示，恩替卡韋較其他核苷(酸)類似物具有更好的抗病毒治療效果和維持時間長，且耐藥率低，與本研究結(jié)果相近。

綜上所述，長效干擾素 α-2b聯(lián)合阿德福韋酯或恩替卡韋治療耐藥e抗原陽性乙型肝炎均具有較好的臨床治療效果。其中，恩替卡韋參與的聯(lián)合治療方案能明顯改善患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況，應(yīng)用價值更高。