薛宏麗 白晶 單洪 秦麗莉

原發(fā)性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是全球?qū)е滤劳龅牡诙髳盒阅[瘤[1]，我國原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率約占所有癌癥的第二位[2]，嚴(yán)重威脅人類健康。目前為止，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的首要危險因素。早期診斷和治療對提高肝癌患者的生存率至關(guān)重要。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)是乙型肝炎病毒感染的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，研究表明，HBsAg定量檢測可以一定程度反映感染細胞的數(shù)量和肝臟病變的嚴(yán)重程度[3-4]，HBsAg定量檢測還可作為肝細胞癌發(fā)展的預(yù)測因素[5]。本研究主要探討HBsAg定量在乙型肝炎肝硬化和乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝癌患者中的變化，以期為乙型肝炎相關(guān)性肝癌的早期診斷提供臨床指導(dǎo)意義。

資料與方法

一、研究對象

收集2016年1月—2019年10月遼寧省人民醫(yī)院感染科住院的乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝癌患者54例，選擇同期住院的乙型肝炎肝硬化患者72例作為對照。肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2001年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會修訂的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。乙型肝炎肝硬化符合中華醫(yī)學(xué)會感染病分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[7]。其中男性94例 ，女性 32例，男女比例約3∶1 ，年齡39～86歲，平均年齡(59.48±12.06)歲，其中乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者(觀察組)54 例，男性42例 ，女性12例；乙型肝炎肝硬化患者(對照組)72 例，男性52 例 ，女性20例。

二、研究方法

(一)儀器與試劑HBsAg定量檢測儀(雅培公司)及配套試劑(曼貝試劑)；HBV DNA定量檢測儀(羅氏公司)及配套試劑(湖南圣湘公司)；

(二)研究方法 采用回顧性分析方法，收集患者的一般資料和相關(guān)指標(biāo)，分析性別、年齡、病程、HBV DNA(PCR)、HBsAg定量的差異。HBsAg定量檢測采用化學(xué)發(fā)光法，單位IU/mL；HBV DNA定量檢測采用集合酶鏈反應(yīng)(PCR)，單位是IU/mL，檢測下限是1×102IU/mL。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組患者性別構(gòu)成比采用χ2檢驗，兩組患者年齡、病程、HBsAg定量、HBV DNA(PCR)水平比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料的比較

兩組患者性別構(gòu)成比及年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 一般資料的比較

二、HBsAg定量和HBV DNA定量水平的比較

兩組患者HBsAg定量水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-5.990，P<0.001)；兩組患者HBV DNA定量水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-4.092，P<0.001)。見表2。

表2 HBsAg定量與HBV DNA 定量水平的比較(Ig IU/mL，±s)

討 論

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，我國原發(fā)性肝癌發(fā)病人數(shù)占全球總發(fā)病人數(shù)的50%。目前在我國，70%～90%的原發(fā)性肝癌發(fā)生在肝炎肝硬化(Liver cirrhosis,LC)的基礎(chǔ)上，肝硬化患者HCC的5年累積發(fā)生率為5%～30%[8-9]，LC進展到HCC約10～20年。原發(fā)性肝癌具有起病隱匿、惡性程度高、病情進展快、存活周期短等特點。HCC早期因無明顯癥狀而不易診斷，確診時大多已經(jīng)處于晚期，甚至伴有遠處轉(zhuǎn)移和癌栓形成，錯失了治療的最佳時機。雖然近年來抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用、肝癌治療方法不斷增多，但是，總體上肝癌5年生存率仍較低。因此，肝癌的早期診斷和治療尤為重要，何種指標(biāo)能夠有效地對肝硬化等高危人群進行HCC的早期診斷篩查，做到早期診斷和治療，改善HCC的生存率，是臨床工作中一直探討的難點。

HBsAg是HBV S基因表達的一種糖基化包膜蛋白，是HBV感染最先出現(xiàn)的病毒學(xué)標(biāo)志。HBsAg的合成途徑較為復(fù)雜，大部分發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。HBsAg有兩個合成途徑，血清中的HBsAg主要來源于與肝細胞核基因整合的共價閉合環(huán)DNA(covalent closed circular DNA，cccDNA)的轉(zhuǎn)錄和翻譯結(jié)果，另一個是以宿主基因中整合的HBV DNA序列為模板進行轉(zhuǎn)錄翻譯[10]。多項研究顯示，血清HBsAg定量水平與肝細胞內(nèi)cccDNA水平有良好的相關(guān)性[3-4]，與患者體內(nèi)檢出的HBV DNA水平存在明顯的正相關(guān)性，而且HBsAg定量水平在慢乙型肝炎、肝硬化、肝癌患者中呈逐漸下降趨勢[11-14]。HBsAg聯(lián)合HBV DNA檢測可預(yù)測肝臟疾病進展，在HBV DNA低值或檢測不到的情況下，HBsAg定量檢測可作為HBsAg清除、療效判斷和肝細胞癌發(fā)展的預(yù)測因素[15]。而HBeAg是否可以作為HCC的預(yù)測因素，大量研究觀點尚不一致[16]。因此，本研究探討HBsAg定量在乙型肝炎肝硬化和肝硬化并發(fā)肝細胞癌患者中的變化，以期為乙型肝炎相關(guān)性肝癌的早期診斷提供臨床指導(dǎo)意義。

本研究結(jié)果顯示，乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者HBsAg定量及HBV DNA 水平均明顯低于單純乙型肝炎肝硬化患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這與國內(nèi)外關(guān)于HBsAg定量水平在慢乙型肝炎、肝硬化、肝癌患者中呈逐漸下降趨勢的研究相一致。對于這種變化，研究者認(rèn)為可能是由于HBV 侵入機體后產(chǎn)生的特異性細胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，從而造成肝細胞損害，隨著疾病的不斷進展，肝細胞損傷程度逐漸加重，破壞范圍逐漸廣泛，肝細胞纖維化容積逐漸增加，而導(dǎo)致功能性肝細胞容積逐漸減少，肝臟儲備能力下降，HBV DNA與宿主細胞整合，引起基因突變、染色體重排和損壞，并沉默抑癌癥基因或激活原癌基因，導(dǎo)致肝細胞癌的發(fā)生[17]，直接影響病毒復(fù)制的頻率，導(dǎo)致HBV DNA下降，HBsAg的合成和分泌也逐漸減少[18]。也就是說，隨著肝損傷不斷加重， HBsAg和HBV DNA定量水平可能越低，但這并不能完全說明乙型肝炎病毒復(fù)制不活躍，肝細胞內(nèi)cccDNA數(shù)量相應(yīng)減少，病情好轉(zhuǎn)，而要高度警惕原發(fā)性肝癌的發(fā)生[19]，在積極抗病毒治療的基礎(chǔ)上，此階段應(yīng)加強肝細胞癌的篩查。尤其當(dāng)出現(xiàn)HBsAg定量成倍下降，且HBeAg含量下降甚至轉(zhuǎn)陰，HBeAb含量逐漸增高的情況時，肝癌的發(fā)生率也逐漸增加[20-21]。此時HBV DNA定量水平可能低于最低檢測值，而HBsAg定量檢測方法簡單、價格低廉，HBsAg定量檢測聯(lián)合血清AFP和影像學(xué)檢查可以提高早期肝癌的檢出率，值得臨床廣泛應(yīng)用。

綜上所述，乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者的HBsAg定量及HBV DNA 水平均明顯低于單純乙型肝炎肝硬化患者，HBsAg定量在肝硬化進展為肝細胞癌的過程中逐漸下降，表明HBsAg定量可以作為肝細胞癌發(fā)生和發(fā)展的預(yù)測因素，可以聯(lián)合血清AFP和影像學(xué)檢查來提高早期肝癌的檢出率。