黃顯光 李松湖 黃玫婷 吳光耀 張富 岑曉紅

評估肝硬化患者食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)的存在對預(yù)防其引起的靜脈曲張出血(EV blooding，EVB)具有重要的臨床意義[1-3]。近年來，各種非侵入性標記物，如瞬時彈性成像技術(shù)(FibroScan)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)比值(AST/ALT)、AST與血小板比值指數(shù)(APRI)、血小板計數(shù)與脾臟直徑(PL/SD)、纖維化指數(shù)-4(FIB-4)、纖維化指數(shù)、King評分等，已被證明是預(yù)測肝硬化患者是否存在EV的簡單、無創(chuàng)的實用方法[4-6]。然而，它們在臨床實踐中的預(yù)測效能是不確定的。這些研究的結(jié)論在不同的人群和肝硬化的不同病因中有所不同[6-7]。此外，也不清楚這些指標是否能有效預(yù)測EVB。在此背景下，本研究旨在評估這些非侵入性標記物在預(yù)測肝硬化患者中是否存在EV以及鑒別有EVB患者的能力。

資料與方法

一、一般資料

這項回顧性單中心研究經(jīng)本院倫理機構(gòu)委員會的批準，并且從研究中包括的每位患者獲得了知情同意。從2016年1月至2019年2月，在本院數(shù)據(jù)庫中提取了所有肝硬化患者。這些患者均通過肝活檢的病理分析和/或非侵入性標記物(血清標記物和成像技術(shù)，如FibroScan)的組合證實了肝硬化的診斷[8]。在研究期間，共有272例連續(xù)肝硬化患者接受了腹部CT檢查；17例未進行對比增強成像和41例未接受上消化道內(nèi)鏡檢查被排除。上消化道內(nèi)鏡檢查時門靜脈高壓并發(fā)癥(即服用β受體阻滯劑，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)，既往靜脈曲張結(jié)扎術(shù)，n = 73)接受預(yù)防性治療的患者，門靜脈血栓形成者(n = 23)，肝切除史(n = 10)，食管癌(n = 5)或肝臟局部治療史(n = 17)被排除。因此，最終納入研究人群包括86例患者(58例男性，67.4%)，平均年齡(60.1±13.2)歲。

二、實驗室和胃鏡評估

所有患者在住院后2 d內(nèi)接受詳細的臨床和實驗室評估、超聲檢查和胃鏡檢查。對每例患者，收集年齡、性別、病史、藥物使用、肝硬化病因、是否有腹水、足水腫、黃疸和肝性腦病的數(shù)據(jù)。實驗室數(shù)據(jù)包括血紅蛋白、血小板計數(shù)、AST和ALT水平、總膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、丙種球蛋白、凝血酶原時間與國際標準化比值(INR)和血清肌酐。此外，所有患者均根據(jù)Child-Pugh分級進行分類。采用FibroScan 502瞬時彈性掃描儀(法國Echosens公司)進行肝臟硬度檢測，獲得FibroScan值。此外，計算每個患者的以下非侵入性標記物：AST/ALT、APRI、PL/SD、FIB-4、纖維化指數(shù)和King評分[4]。在胃鏡檢查中，根據(jù)指南的建議，由一名經(jīng)驗豐富的胃鏡檢查者根據(jù)靜脈曲張的形態(tài)將其分為輕、中、重三類，胃鏡檢查者不知道(盲)非侵入性標記物的數(shù)據(jù)。

三、數(shù)據(jù)處理

有無EV和有無EVB患者之間性別分布、肝硬化病因、疾病類型和Child-Turcotte-Pugh分級的比較采用Fisher精確檢驗；年齡、生化參數(shù)和預(yù)測因子的比較采用Mann-Whitney U檢驗。通過ROC曲線計算的敏感度、特異性值和曲線下面積(AUC)來評估預(yù)測因子對EV和EVB的診斷性能。將二元logistic回歸用于評估非侵入性標記物與EVB之間的關(guān)聯(lián)。最初，運行原始(未調(diào)整)模型。計算了粗OR、95%CI和P值。隨后進行多變量調(diào)整后的logistic回歸分析，包括人口統(tǒng)計學特征、肝硬化病因、疾病類型、Child-Pugh分級、生化參數(shù)和預(yù)測因子均采用反向逐步消除法，P值退出設(shè)定為> 0.10。計算了多變量調(diào)節(jié)OR及其各自的95%CI。在所有情況下，P值≤0.05認為具有統(tǒng)計學意義。所有的統(tǒng)計分析都是在SPSS 19.0版進行。

結(jié) 果

一、有無EV患者的基線特征

在86例肝硬化患者中，有59例出現(xiàn)EV，發(fā)生率為68.6%。表1顯示了EV組(n=59)和非EV組(n=27)患者的基線特征分布。與非EV組相比，酒精性和/或病毒性肝硬化病因在EV組患者中更為普遍(P<0.05)。并且EV組患者的INR平均值和大多數(shù)非侵入性指標(FibroScan值、纖維化指數(shù)、King評分、FIB-4、APRI和PL/SD)均顯著高于非EV組(P<0.05)。

表1 有無EV患者的基線特征比較

二、有無EVB患者的基線特征

在86例肝硬化患者中，有21例出現(xiàn)EVB，發(fā)生率為24.4%。表2顯示了EVB組(n=21)和非EVB組(n=65)患者的基線特征分布。與非EVB組相比，EVB組患者的血紅蛋白顯著降低(P<0.05)，而FibroScan值顯著升高(P<0.05)。

表2 有無EVB患者的基線特征比較

三、無創(chuàng)標志物在EV預(yù)測中的應(yīng)用

表3顯示了無創(chuàng)標志物在檢查EV的診斷性能以及各指標的最佳截止值。總體而言，F(xiàn)ibroScan值在預(yù)測EV方面具有最高的靈敏度(84.2%)、PPV(72.4%)、AUC(0.73)和準確度(74.7%)。

表3 無創(chuàng)標志物在回顧性分析中預(yù)測EV的作用

四、無創(chuàng)標志物在EVB預(yù)測中的應(yīng)用

表4顯示了無創(chuàng)標志物在檢查EVB的診斷性能以及各指標的最佳截止值。總體而言，F(xiàn)ibroScan值在預(yù)測EVB方面具有最高的特異性(75.3%)、PPV(51.3%)、AUC(0.70)和準確度(70.2%)。結(jié)果表明FibroScan值可以作為EVB的有效預(yù)測指標。

表4 無創(chuàng)標志物在回顧性分析中預(yù)測EVB的作用

五、無創(chuàng)標志物與EVB的關(guān)系

在原始(未調(diào)整)二元邏輯回歸模型中(表5)，EVB與FibroScan值之間存在顯著相關(guān)性(OR=1.20；95%CI：1.03-1.39)，通過向后逐步消除程序調(diào)整人口統(tǒng)計學特征、臨床參數(shù)和所有生物標志物，F(xiàn)ibroScan值是EVB的強有力且重要的“預(yù)測因子”(OR=1.57；95%CI：1.15-2.14)。其他非侵入性標記物(纖維化指數(shù)、King評分、APRI、PL/SD和AST/ALT)未顯示與EVB存在顯著關(guān)聯(lián)。

表5 無創(chuàng)標志物與EVB的關(guān)系

討 論

本研究試圖評估不同非侵入性標記物預(yù)測肝硬化患者EVB的效能，結(jié)果顯示，在多變量調(diào)整邏輯回歸模型中，只有FibroScan值是EVB的重要獨立預(yù)測因子，證實了Stefanescu等[9]報道FibroScan值是排除肝硬化患者大靜脈曲張存在的良好預(yù)測因子的結(jié)論，表明FibroScan值與肝硬化患者EVB的發(fā)生密切相關(guān)。

目前已證實，在各種臨床條件下，通過測量FibroScan值可以準確預(yù)測肝纖維化，在一些研究中還發(fā)現(xiàn)FibroScan值與門脈高壓的嚴重程度相關(guān)[9-10]。由于EVB的進展直接由與肝纖維化相關(guān)的門靜脈高壓引起[10]。因此，理論上FibroScan值可以預(yù)測EVB。幾項研究對FibroScan值與EV之間的關(guān)系進行了報道，結(jié)果并不一致，從良好的相關(guān)性[9-10]到完全沒有相關(guān)性[11]。在一些研究中，F(xiàn)ibroScan值測量被發(fā)現(xiàn)是EV的一個很好的預(yù)測指標，ROC曲線下的面積在0.76～0.84之間[9-10]。根據(jù)其截止值(分別為13.9 KPa、17.6 KPa或21.3 KPa)不同，預(yù)測EV存在的靈敏度從95%下降到79%，特異性從43%上升到70%。使用較高的截止值(30.5 kpa)預(yù)測EVB，可以獲得可接受的靈敏度和特異性(分別為76%和80%)，但陽性預(yù)測值不超過54%[12-13]。在本研究中，當FibroScan值的截止值設(shè)定為19 KPa，預(yù)測EV存在的ROC為0.73，并且其靈敏度為84.2%，PPV為72.4%。當FibroScan值的截止值設(shè)定為38 KPa，預(yù)測EVB的ROC為0.70，特異性為75.3%，NPV為78.0%，而PPV為51.3%。雖然，本研究發(fā)現(xiàn)FibroScan值相比于其他指標在預(yù)測EV、EVB方面具有最高的AUC和準確度，但是其臨界值仍然是一個爭論的問題，其在預(yù)測EVB方面的靈敏度和PPV較低，不允許其在當前的臨床實踐中獨立使用。此外，研究結(jié)果沒有前瞻性和獨立的驗證。因此，應(yīng)謹慎考慮FibroScan值的有效性和適用性。

另一方面，本研究中其他與肝纖維化相關(guān)的血清標志物如纖維化指數(shù)、FIB-4、AST/ALT都能有效預(yù)測EV的發(fā)生，與其他類似研究報告的結(jié)果一致[14-16]。APRI最初開發(fā)用于慢性丙型肝炎患者纖維化分期的無創(chuàng)預(yù)測指標，并且表現(xiàn)出良好的表現(xiàn)(顯著纖維化和肝硬化的ROC分別為0.88和0.94)[17]。當用于預(yù)測肝硬化患者的EV時，APRI表現(xiàn)不那么理想：在一項納入有限數(shù)量患者的研究中，其預(yù)測EV的ROC為0.62[18]。在本研究中，APRI預(yù)測EV表現(xiàn)出與文獻類似的ROC，為0.57，診斷效能低于其他指標。然而，上述指標在預(yù)測EVB方面均表現(xiàn)出準確性不足，預(yù)測范圍為0.45至0.55。這些發(fā)現(xiàn)表明，在本研究樣本中，除了FibroScan值外沒有一個非侵入性標記物是EVB的有用預(yù)測因子。

總之，本研究基于不同病因的肝硬化患者的調(diào)查結(jié)果顯示，F(xiàn)ibroScan值是肝硬化患者EVB最可靠的預(yù)測因子。盡管診斷準確率低，F(xiàn)ibroScan值是最有效的非侵入性肝纖維化標志物，可作為EVB的初步篩查工具。在未來的大型前瞻性研究中，有必要進一步確定FibroScan值在EVB預(yù)測中的診斷準確性。