劉瀟 胡燕 孫艷君

急性腎損傷(AKI)是肝硬化失代償患者常見的并發(fā)癥之一，病死率很高，包括腎前無氮血癥(PRA)、急性腎小管壞死(ATN)和肝腎綜合征(HRS)[1]。目前，臨床上常用血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)和腎小球?yàn)V過率(eGFR)等指標(biāo)判斷肝硬化患者的腎功能，其中Scr應(yīng)用最為廣泛[2]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)Scr作為診斷AKI的指標(biāo)未能達(dá)到預(yù)期。肝硬化患者Scr水平可能會因營養(yǎng)不良、肌肉質(zhì)量下降而加重，更重要的是，Scr異常發(fā)生較晚，只有在eGFR已經(jīng)顯著降低(50%)時才會發(fā)生，使其無法檢測到輕微或中度的腎小球?yàn)V過率下降[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺髓質(zhì)素(ADM)存在于人的血漿和尿液中，是一種有效的血管舒張肽，能夠增加一氧化氮(NO)和環(huán)鳥苷(cGMP)的含量[4]。在晚期肝硬化患者中，ADM顯著增加，并有助于患者血管舒張[5]。血栓素A2(TXA2)是一種由人類腎臟合成的強(qiáng)效腎血管收縮劑。血栓素B2(TXB2)是TXA2的穩(wěn)定代謝物，在肝硬化合并HRS或腹水患者中，其隨尿排泄量增加[8]。因此，本研究探討血清ADM和尿TXB2診斷肝硬化失代償期患者腎損傷的效能，為AKI早期診斷尋找敏感的生物標(biāo)志物。

資料與方法

一、臨床資料

研究對象為2016年1月至2019年6月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院收治的肝硬化失代償期患者78例，其中男性47例、女性31例，年齡為(52.3±18.1)歲。根據(jù)是否合并AKI將所有患者分為非AKI組(38例)和AKI組(40例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化失代償期的診斷符合《病毒性肝炎防治方案》[6]；②AKI診斷符合《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》的標(biāo)準(zhǔn)，48 h內(nèi)Scr≥25.5 μmol/L[7]；③患者意識清楚，能依從醫(yī)囑進(jìn)行常規(guī)治療。標(biāo)準(zhǔn)排除：①肝硬化合并肝癌或其他惡性腫瘤者；②既往存在腎臟疾病及肝腎移植者；③患有糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等相關(guān)性腎疾??；④患有尿道感染和梗阻者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，所有研究對象簽署知情同意書。

二、標(biāo)本的采集和測定

采集患者入院第2天清晨空腹靜脈血5 mL及尿液10 mL，-80℃保存?zhèn)溆?。測定Scr、ADM、TXB2的含量，采用苦味酸法測定Scr含量(德塞診斷系統(tǒng)有限公司)、采用紫外速率法檢BUN含量(德塞診斷系統(tǒng)有限公司)、采用比濁法測定ADM和TXB2含量(寧波瑞源生物科技有限公司)。

三、統(tǒng)計分析

結(jié) 果

一、兩組患者一般臨床資料的比較

兩組患者年齡、性別、病程、Child-Pugh分級和MELD 評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；AKI組患者的白蛋白含量低于非AKI組，AKI組患者的尿素氮、總膽紅素、Scr、ADM和TXB2含量高于非AKI組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

二、肝硬化失代償期合并AKI的多因素Logistic回歸分析

將是否合并AKI作為因變量，將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的白蛋白、尿素氮、總膽紅素、Scr、ADM和TXB2進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：白蛋白、尿素氮和總膽紅素對于肝硬化失代償期合并AKI的診斷價值不大，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；Scr、ADM和TXB2對肝硬化失代償期合并AKI具有診斷價值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 肝硬化失代償期合并AKI的多因素Logistic回歸分析

三、Scr、ADM和TXB2診斷肝硬化失代償期合并AKI的效能

Scr、ADM和TXB2診斷肝硬化失代償期合并AKI的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.757、0.905和0.880，對肝硬化失代償期合并AKI有一定的診斷價值(P<0.05) 。ADM的AUC最大，TXB2次之，Scr最小，且ADM診斷的靈敏度和特異度均最高，分別為85.16%和87.19%。見表3。

表3 Scr、ADM和TXB2診斷肝硬化失代償期合并AKI的效能

四、ADM和TXB2與白蛋白、尿素氮、總膽紅素、Scr的相關(guān)性分析

血清中ADM含量與白蛋白呈負(fù)相關(guān)，與尿素氮、總膽紅素和Scr呈正相關(guān)；尿TXB2含量與白蛋白呈負(fù)相關(guān)，與尿素氮、總膽紅素和Scr呈正相關(guān)，見表4。

表4 ADM和TXB2與白蛋白、尿素氮、總膽紅素、Scr的相關(guān)性分析

討 論

在肝硬化患者中，由嚴(yán)重內(nèi)臟血管舒張引起的進(jìn)行性血流動力學(xué)功能障礙導(dǎo)致的器官低灌注被認(rèn)為是AKI的主要原因。在一項涉及253例肝硬化和腎功能衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，依據(jù)國際腹水俱樂部(IAC)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，只有36%的病例中“推測”AKI的診斷；同時，有研究發(fā)現(xiàn)，只有59%臨床診斷為AKI的患者符合IAC標(biāo)準(zhǔn)[8]。因此，尋找新的生物標(biāo)志物對AKI的診斷具有重要意義。

腫瘤壞死因子α(TNFα)通過NO依賴性和NO非依賴性途徑刺激ADM的產(chǎn)生。在晚期肝硬化中，循環(huán)TNFα增加促進(jìn)ADM的合成，從而促進(jìn)NO-cGMP介導(dǎo)的血管舒張[9]。在良好代償?shù)母斡不?、肝硬化腹水患者、難治性腹水和肝腎綜合征患者中，血漿NO和cGMP水平逐漸升高[10]。研究表明，肝硬化HRS患者的循環(huán)ADM水平明顯升高，且與腎小球?yàn)V過率和肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)[11]。血清TNFα升高可能刺激在晚期肝硬化的HRS病例中循環(huán)ADM并隨后釋放NO和腎素。ADM和氮氧化物主要通過腎臟排出。腎功能受損的晚期肝硬化患者血清ADM和氮氧化物水平高于無腎功能障礙的患者[12]。越來越多的證據(jù)表明，尿液中腎小管損傷的生物標(biāo)志物可以區(qū)分腎結(jié)構(gòu)和功能損害，但特異性的鑒別診斷生物標(biāo)志物及其效應(yīng)仍存在爭議。臨床上診斷肝硬化患者AKI 多采用Scr，但其診斷效能有待提高[13]。研究發(fā)現(xiàn)，尿TXB2是一種很好的鑒別診斷的生物標(biāo)志物，可以有效區(qū)分腎臟的結(jié)構(gòu)損傷和功能損傷[14]。隨著肝硬化嚴(yán)重程度的增加，尿TXB2的逐漸升高，其原因主要是由于生物合成的增加和失代償相關(guān)的肝TXA2代謝的改變，當(dāng)存活的HRS患者腎功能改善時，尿TXB2濃度下降[15]。24例確診的HRS患者中，有9例患者血清ADM和尿TXB2水平顯著升高，其病死率(100%)明顯高于血清ADM和尿TXB2低水平患者的46.6%。在本研究中，確診的AKI患者血清ADM和尿TXB2水平顯著升高，且診斷效能均高于Scr，這表明血清ADM和尿TXB2可以作為診斷肝硬化失代償期患者AKI蛋白生物學(xué)標(biāo)志物。同時，由于本研究的病例數(shù)較少，沒有分析不同類型AKI患者血清ADM與尿TXB2含量及診斷效能，且只是一個橫斷面的調(diào)查，沒有進(jìn)行預(yù)后分析，所以結(jié)論具有一定的局限性。