王驍 周錫建 顧培

近年來，精確放療技術(shù)應(yīng)用廣泛，對中晚期無手術(shù)指征尤其是并發(fā)門脈癌栓的原發(fā)性肝癌(PLC)患者，其能實現(xiàn)腫瘤精確照射，提高局部控制率[1-2]。而大量報道顯示，放療雖是抗PLC的常規(guī)手段，但會對免疫系統(tǒng)造成不同程度的打擊，引起免疫系統(tǒng)部分或完全抑制，促使HBV大量復(fù)制出現(xiàn)再激活，進(jìn)一步加重肝功能損傷，嚴(yán)重情況下會誘發(fā)肝衰竭[3-4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌患者全身化療后乙型肝炎發(fā)生率約占60%左右，主要與HBV再激活有關(guān)[5]。目前雖有報道指出精確放療技術(shù)可減少中晚期PLC患者放射性肝病發(fā)生風(fēng)險，但關(guān)于其是否會誘發(fā)HBV再激活及其具體機(jī)制，臨床鮮有報道[6]。

資料與方法

一、 一般資料

選擇解放軍聯(lián)勤保障部隊第九○四醫(yī)院PLC患者138例為對象，納入時間為2016年5月—2019年5月，男77例，女61例，年齡18～85(57.9±7.7)歲。PLC診斷參考《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》[7]；所有入選患者年齡≥18歲，均無法行根治性切除手術(shù)；肝功能Child-Pugh分級為A或B級；入組前3個月內(nèi)未接受過放化療、介入及其他治療；均耐受精確放療；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心、腎等重要器官功能不全及意識障礙或精神疾??；(2)嚴(yán)重凝血功能障礙及出血傾向；(3)肝Child-Pugh分級為C級；(4)其他肝炎病毒或艾滋病毒感染；(5)近期急性感染；(6)合并自身免疫性疾??；(7)已出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(8)其他惡性腫瘤；(9)既往有肝臟放療史；(10)妊娠或哺乳期婦女。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、方法

(一)治療方法 實施三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療。行原發(fā)腫瘤和門脈癌栓勾畫，判斷大體腫瘤體積(GTV)，外擴(kuò)GTV至1.0～1.5cm，形成計劃靶體積(PTV)。設(shè)定PTV邊緣劑量為1.8～2.0 Gy/次，5次/周，持續(xù)25～33次，總劑量維持45～64 Gy，療程5～7周?；颊叻暖熐凹胺暖熎陂g均配合護(hù)肝治療，行血常規(guī)、肝腎功能等檢查。療程結(jié)束后采用門診復(fù)查形式隨訪12周。HBV再激活判斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：患者放療期間或放療結(jié)束后與基線水平比較，HBV DNA定量升高>10倍；或HBV DNA定量由<檢測下限的基線水平升高達(dá)可檢測水平。

(二)檢測方法 采用美國ABI公司ABI PrismsTM-7900實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)分析儀測定HBV DNA(江蘇默樂生物科技)；電化學(xué)免疫發(fā)光法測定HBeAg水平(廈門海菲生物技術(shù))；以美國貝克曼庫爾特公司AU5800型全自動生化分析儀，酶法測定AST、總膽紅素(TBil)、ALT、堿性磷酸酶(ALP)水平(北京利德曼生化技術(shù))；采用西班牙BioSystems公司A15型全自動特定蛋白分析儀，散射速率比濁法測定血清白蛋白(Alb)水平(西安回天血液制品)；采用邁瑞公司生產(chǎn)的BC-5800型全自動血液細(xì)胞分析儀檢測白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)水平(上海哈靈生物科技)；采用法國Stago公司生產(chǎn)的STA-R型全自動血凝分析儀，一期法測定凝血酶原時間(PT)(上海穎心實驗室設(shè)備有限公司)。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，以百分率(%)表示計數(shù)資料，組間行χ2檢驗；以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示計量資料，組間行t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、PLC精確放療后HBV再激活發(fā)生情況分析

138例PLC患者均行精確放療，有34例(24.6%)發(fā)生HBV再激活，其中精確放療后4周發(fā)生6例(4.3%)，8周發(fā)生16例(11.6%)，12周發(fā)生12例(8.7%)，均納入HBV再激活組；104例(75.4%)未發(fā)生HBV再激活，歸入HBV未激活組。

二、HBV再激活組與HBV未激活組基線資料比較

HBV再激活組肝功能Child-Pugh分級為B級所占比例顯著高于HBV未激活組(P<0.05)，血清HBV DNA >1.0×104拷貝/mL所占比例顯著高于HBV未激活組(P<0.05)，腫瘤大小等基線資料較HBV未激活組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 HBV再激活組與HBV未激活組基線資料分析

續(xù)表1

三、影響PLC患者精確放療后HBV再激活的多因素logistic回歸分析

以精確放療后HBV再激活為因變量，以上述差異顯著的單因素為自變量，歸入logistic回歸模型(肝Child-Pugh分級為A級賦值1分，反之0分；HBV DNA>1.0×104拷貝/mL賦值1分，反之0分)。結(jié)果顯示，肝功能Child-Pugh分級、HBV DNA水平是PLC患者精確放療后HBV再激活的獨立影響因素(P<0.05，見表2)。

討 論

據(jù)調(diào)查，目前精確放療技術(shù)已被臨床廣泛應(yīng)用治療各種惡性腫瘤(如食管癌、肺癌等)，包括三維適形放療等[8]。但有報道顯示，PLC患者三維適形放療致HBV再激活率高達(dá)23.21%[9]。Paul等[10]報道，PLC患者三維適形放療后HBV再激活率達(dá)20%～30%。而本研究發(fā)現(xiàn)，PLC患者精確放療后HBV再激活率為24.6%，與上述報道相似?？梢?，HBV再激活屬PLC精確放療后嚴(yán)重并發(fā)癥，需引起臨床醫(yī)生的重視。

目前關(guān)于HBV再激活的具體機(jī)制尚不明確，有報道認(rèn)為其包括三個階段：(1)腫瘤治療致免疫系統(tǒng)受抑，導(dǎo)致病毒大量復(fù)制，HBV DNA定量水平顯著上升；(2)患者抗腫瘤治療結(jié)束后免疫功能開始恢復(fù)，因HBV感染的肝細(xì)胞被逐漸清除，致使急性肝炎等癥狀出現(xiàn)，且HBV DNA水平開始下降；(3)處于臨床恢復(fù)階段時，肝功能損害等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，HBV標(biāo)記物逐漸恢復(fù)至基線水平[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，肝功能Child-Pugh分級是患者精確放療后HBV再激活的獨立影響因素，與以往報道[12]一致。Gong等[13]也認(rèn)為，肝功能Child-Pugh分級為患者三維適形放療后HBV再激活的影響因素。筆者認(rèn)為，通常肝功能儲備越差，患者放療耐受性相對越差，易出現(xiàn)HBV再激活；肝Child-Pugh分級越高，預(yù)示患者肝功能儲備越差，而精確放療可能會進(jìn)一步導(dǎo)致患者肝功能惡化，增加HBV再激活風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，HBV DNA水平是患者精確放療后HBV再激活的獨立影響因素，與以往報道[14]一致。Huang等[15]研究顯示，血清HBV DNA>1.0×104拷貝/mL時，患者HBV再激活風(fēng)險相應(yīng)增加，證實了本結(jié)論。血清HBV DNA定量水平直接反映HBV復(fù)制情況，并能在一定程度上反映患者機(jī)體免疫狀態(tài)和肝臟纖維化狀態(tài)。筆者認(rèn)為，血清HBV DNA定量水平越高，可能預(yù)示HBV大量復(fù)制，肝細(xì)胞損傷加重，導(dǎo)致HBV再激活風(fēng)險增加。此外，有報道認(rèn)為，PLC患者精確放療后HBV再激活雖與HBV狀況、TNM分期等因素?zé)o關(guān)，但與放療劑量密切相關(guān)，與本研究結(jié)論存在偏倚，可能與研究對象的選擇等有關(guān)[16]。

綜上，肝功能Child-Pugh分級、血清HBV DNA水平與PLC患者精確放療后HBV再激活密切相關(guān)，但本文未探討患者HBV再激活的治療，有待今后深入研究。

表2 影響PLC患者精確放療后HBV再激活的多因素logistic回歸分析