楊瑞園 劉立偉 羅娟 李軻鑫 田秋菊 王艷 趙新顏 賈繼東

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是臨床常見的肝臟疾病之一，也是美國及歐洲急性肝衰竭最常見原因[1-3]。法國前瞻性研究提示DILI發(fā)生率為13.9/10萬，美國發(fā)生率為2.7/10萬，韓國回顧性研究提示DILI的發(fā)生率為12/10萬/年[4-6]。我國一項(xiàng)納入25 927例DILI病例的多中心回顧性研究中，DILI發(fā)生率為24.20/10萬，明顯高于其他國家，其中13%發(fā)展為慢性DILI，1.08%發(fā)生急性肝衰竭[7]。

DILI導(dǎo)致急性肝衰竭可危及患者生命，早期、及時、準(zhǔn)確識別急性肝衰竭，從而采用更為積極的治療策略是DILI診治過程中的重要環(huán)節(jié)[1, 8, 9]。各國學(xué)者提出多種模型，如Hy’s法則、新Hy’s法則等能夠較為準(zhǔn)確識別急性肝衰竭的發(fā)生[10]。

本研究比較上述模型預(yù)測急性肝衰竭的效能，為臨床醫(yī)師合理選擇上述模型、準(zhǔn)確識別DILI所致急性肝衰竭及預(yù)后判斷提供依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

收集自2014年1月至2018年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心診斷為藥物性肝損傷的住院患者298例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；使用Roussel-Uclaf因果關(guān)系評估法進(jìn)行評估，RUCAM評分需≥3分[11, 12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肝臟疾病，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、膽道梗阻、缺血性肝炎等，影像學(xué)提示肝臟、膽系或胰腺惡性占位；臨床或?qū)嶒?yàn)室數(shù)據(jù)缺失或不全。

二、資料收集

收集患者基線資料(性別、年齡)、導(dǎo)致肝損傷相關(guān)用藥史(藥物類型、服藥時間及劑量、療程、起止日期、藥物肝毒性信息等)、既往史、飲酒史、住院時間、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝功能、凝血指標(biāo)等，除外其他肝損傷原因相關(guān)病毒、免疫、代謝檢查指標(biāo))以及腹部超聲、CT、MRI。

DILI的臨床分型采用由國際醫(yī)學(xué)組織理事會制定的判斷標(biāo)準(zhǔn)：肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

DILI嚴(yán)重程度劃分標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2015我國年DILI指南[15]，急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國肝病協(xié)會(AASLD)定義，即既往無肝硬化，出現(xiàn)膽紅素增高且凝血功能異常(INR≥1.5)，伴不同程度精神異常，病程小于26周[16]。

三、預(yù)測模型

Hy’s法則[17]：ALT或AST>3×ULN和TBil>2×ULN，ALP< 2×ULN；新Hy’s 法則：TBil>2×ULN，nR ≥5(nR值定義為：(ALT或AST兩者中的高值/ALT或AST ULN)/(ALP實(shí)測值/ALP ULN)；Robles模型[10]：AST >17.3×ULN且TBil>6.6×ULN的患者，及AST ≤17.3×ULN但AST/ALT 比值>1.5的患者。

四、隨訪

通過HIS系統(tǒng)查詢、電話咨詢等方式對患者信息進(jìn)行隨訪，記錄出院后實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)果記錄肝硬化、肝移植和肝病相關(guān)死亡等事件的發(fā)生情況。隨訪起始時間為出現(xiàn)肝損傷時間，隨訪時間間隔為從隨訪起始時間后1年或發(fā)生肝移植或死亡的時間。肝臟生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常定義為ALT或AST<1×ULN，且TBil<1.5×ULN，ALP<1×ULN[18]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)、校正卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、人口學(xué)特征及基本資料

298例DILI患者中，女性211例(70.8%)，年齡為(54.7±14.7)歲，常見臨床癥狀為乏力(32.5%)、納差(29.3%)、黃疸(21.7%)。

二、各型DILI患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

根據(jù)國際醫(yī)學(xué)組織理事會制定的判斷標(biāo)準(zhǔn)，本組病例表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型230例(77.2%)，膽汁淤積型為19例(6.4%)，混合型49例(16.4%)。不同分型間DILI患者的ALT、AST、AST/ALT、ALP、GGT、TBil、TBA、Alb等生化學(xué)指標(biāo)及PTA、INR等凝血功能指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各型DILI患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[例，M(QR)]

三、嚴(yán)重預(yù)后

在298例DILI患者中，13例(4.4%)出現(xiàn)急性肝衰竭，5例(1.7%)患者因肝臟原因死亡或行肝移植，14例(4.7%)發(fā)展為肝硬化。而在藥物致急性肝衰竭病例中，61.5%是因中藥引起的肝損傷。13例ALF病例中，12例為肝細(xì)胞損傷型，1例為混合型。

四、致DILI藥物種類

如表2所示，144例(48.3%)DILI由中藥引起，38例(12.8%)為中西藥聯(lián)用者；各類化學(xué)藥物及生物制劑引起肝損傷為116例(38.9%)，其中聯(lián)合用藥12例。除中草藥外，前3位引起DILI的單藥為心血管系統(tǒng)藥物(20例，6.7%)、抗感染藥物(18例，6.0%)、非甾體類抗炎藥(15例，5.0%)。

表2 引起藥物性肝損傷可疑藥物分布情況

五、不同預(yù)測模型效能比較

在298例患者中，160例符合Hy’s法則標(biāo)準(zhǔn)，其中9例(5.6%)發(fā)展為急性肝衰竭。208例符合新Hy’s法則標(biāo)準(zhǔn)，其中12例(5.8%)發(fā)展為急性肝衰竭。73例符合Robles模型標(biāo)準(zhǔn)， 11例(15.1%)發(fā)展為急性肝衰竭。如表3所示，Robles模型具有最高的特異度和陽性預(yù)測值；新Hy’s法則敏感度最高。通過配對卡方檢驗(yàn)，分別比較各個評估指標(biāo)在不同方法間的差異，Hy’s法則與新Hy’s法則兩種方法敏感度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，特異度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，前者約登指數(shù)為0.16，后者為0.24。新Hy’s法則與Robles模型比較，敏感度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，特異度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表3 DILI致急性肝衰竭預(yù)測模型對比

六、比較不同臨床類型及預(yù)測模型對生化指標(biāo)恢復(fù)時間的判斷

通過比較三種臨床分型在1、2、3、6及12個月肝臟生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)情況，發(fā)現(xiàn)不同臨床類型肝臟生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常情況在3、6、12個月時，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)兩兩比較調(diào)整后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 3種DILI臨床類型患者肝臟生化指標(biāo)恢復(fù)正常時間比較[例(%)]

比較三種預(yù)測模型在不同隨訪時間生化指標(biāo)恢復(fù)正常百分比，Hy’s法則及新Hy’s法則均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而達(dá)到Robles模型標(biāo)準(zhǔn)的DILI患者肝臟生化復(fù)常率在1、2、3、12個月顯著低于未達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)的DILI患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

注：A：符合Hy’s法則模型判定標(biāo)準(zhǔn)與不符合該標(biāo)準(zhǔn)肝臟生化指標(biāo)在不同隨訪時間恢復(fù)正常比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B：符合新Hy’s法則模型判定標(biāo)準(zhǔn)與不符合該標(biāo)準(zhǔn)在不同隨訪時間恢復(fù)正常比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； C：Robles模型符合判定標(biāo)準(zhǔn)與不符合標(biāo)準(zhǔn)肝臟生化指標(biāo)在不同隨訪時間恢復(fù)正常比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ns：P>0.05；*：P<0.05；**：P<0.01；***：P<0.001

討 論

DILI是急性肝損傷的常見原因，多為特異質(zhì)損傷性、具有不可預(yù)測性，臨床后果嚴(yán)重。在歐美國家藥物引起的肝衰竭位居首位，有研究表明在未行肝移植的藥物致急性肝衰竭病例中，病死率達(dá)80%[10]。在我國藥物性肝衰竭已成為亞急性肝衰竭最主要原因，急性肝衰竭的第三位原因[19]。重視對于藥物性肝損傷嚴(yán)重程度及預(yù)后的早期判斷，是診治過程的關(guān)鍵點(diǎn)。既往研究建立了很多DILI預(yù)后模型，這些模型多采用臨床常用指標(biāo)，在DILI發(fā)病初期，通過不同指標(biāo)的組合，預(yù)測肝衰竭，實(shí)用性強(qiáng)。

本研究中的DILI患者，以中年女性為主，導(dǎo)致肝損傷的藥物主要為中藥及中西藥聯(lián)合用藥，有4.7%的DILI患者發(fā)展為肝硬化，4.4%出現(xiàn)急性肝衰竭，出現(xiàn)肝衰竭比例高于既往研究，主要考慮為選取病例皆為住院患者，嚴(yán)重程度高于門診就診患者。研究表明，肝細(xì)胞型肝損傷較淤膽型和混合型更易發(fā)展為肝衰竭，如APAP所致肝損傷在肝細(xì)胞型損傷患者中肝衰竭出現(xiàn)頻率最高(7%～13%)，在混合型肝損傷患者出現(xiàn)頻率較少(2%)[20]，本研究亦能驗(yàn)證該觀點(diǎn)。

本研究比較三種預(yù)測模型的敏感度及特異度，綜合評估各個模型預(yù)測價值，供臨床醫(yī)師參考。結(jié)果表明，符合Robles模型的DILI患者，發(fā)生急性肝衰竭或行原位肝移植風(fēng)險更高，其敏感度、特異度高，陽性預(yù)測值優(yōu)于傳統(tǒng)方法，該算法也被更多指南所認(rèn)可并推薦[21]。相比之下，新舊兩種Hy’s法則敏感度較高，但特異度均較差，相比之下，Robles模型優(yōu)勢更為明顯。

本研究中，肝細(xì)胞損傷型為主要臨床分型，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符合[22]，對于入組病例肝臟生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)情況來看，提示臨床分型對于預(yù)后評估欠佳，混合型及膽汁淤積型DILI預(yù)后無法通過臨床分型區(qū)分。本研究還發(fā)現(xiàn)Robles 模型的另一作用，可預(yù)測患者1年內(nèi)生化指標(biāo)復(fù)常率，即符合Robles模型的患者，其生化復(fù)常率顯著低于未滿足該模型的患者，提示Robles模型除預(yù)測急性肝衰竭效果較佳外，還具有預(yù)測長期預(yù)后(肝臟生化指標(biāo)復(fù)常率)的能力。相比之下，Hy’s法則與新Hy’s法則均不能有效預(yù)測患者1年內(nèi)肝臟生化指標(biāo)的復(fù)常率。

本研究比較了3種預(yù)測模型的效能，系統(tǒng)梳理了三種模型的敏感度和特異度，對臨床具有一定的指導(dǎo)作用。然而本研究為單中心回顧性研究，入組均為住院治療患者，無法真實(shí)反映DILI總體特征。此外本研究樣本量中等，急性肝衰竭病例量少，需多中心大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步評估預(yù)后模型的效能。

綜上所述，與Hy’s法則及新Hy’s法則比較，Robles模型預(yù)測DILI患者出現(xiàn)急性肝功能衰竭的特異度及陽性預(yù)測值最優(yōu)，該模型還能更準(zhǔn)確的預(yù)測患者1年內(nèi)生化復(fù)常率，值得在臨床實(shí)踐中加以推廣。