劉建軍 李 京 朱敏立 武娜娜 呂世超

1中國(guó)人民解放軍戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心(原解放軍第306醫(yī)院)皮膚科，北京，100101；2中國(guó)人民解放軍戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心(原解放軍第306醫(yī)院)呼吸科，北京，100101

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一種病因不明、血液和骨髓嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)增多、組織中嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的一類疾病，可以累及多個(gè)器官系統(tǒng)如皮膚、心血管、肺、神經(jīng)等?，F(xiàn)報(bào)道1例HES伴皮膚和肺部受累，并通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以進(jìn)一步提高對(duì)HES的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，79歲。因全身皮膚彌漫性紅斑、丘疹、脫屑伴癢3個(gè)月于2018年9月3日入院。曾口服抗組胺藥、靜滴復(fù)方甘草酸苷、外用鹵米松乳膏等藥物治療好轉(zhuǎn)。后皮疹逐漸增多并融合成片，伴有明顯瘙癢。既往史：患者否認(rèn)有高血壓、糖尿病、冠心病等病史，曾有“奎寧、普魯卡因”藥物過(guò)敏史，否認(rèn)食物過(guò)敏史。體格檢查：心、肺、腹正常，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。皮膚科檢查：全身皮膚彌漫性潮紅，上覆糠狀鱗屑(圖1)，背部及雙手背皮損較肥厚。輔助檢查：外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(EC)為1.22×109/L，白細(xì)胞分類示淋巴細(xì)胞6%(20%～40%)、單核細(xì)胞8%(3%～8%)、中性分葉細(xì)胞68%(50%～70%)、嗜酸細(xì)胞18%(0.5%～5%)，未見(jiàn)原始細(xì)胞，尿便常規(guī)正常。生化示乳酸脫氫酶294(109～245 U/L)、α羥脫氫酶294(95～250 U/L)，肝腎功、胰蛋白酶等均正常； C反應(yīng)蛋白6.7 mg/L(0～8 mg/L)；血沉7 mm/h；D二聚體184 ng/mL(<243 ng/mL)；腫瘤標(biāo)志物示鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原8 ng/mL(0～1.5 ng/mL)；抗核抗體譜(ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)均為陰性；淋巴細(xì)胞亞群示CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞31%(15%～44%)，CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞54%(27%～51%)，CD3-CD4+T淋巴細(xì)胞0.39%；血清IgE 2500 IU/mL(0～100 IU/mL)。胸片示雙肺紋理增多；超聲心動(dòng)圖示主動(dòng)脈瓣退行性變，左室松弛性減低；心電圖、腹部B超、雙下肢深、淺靜脈彩超未見(jiàn)明顯異常。上肢皮損組織病理示：角化過(guò)度伴角化不全，棘層增生，海綿水腫，真皮淺層血管擴(kuò)張，周?chē)袉我缓思?xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)?；颊呔芙^做骨髓穿刺檢查和FIPILI-PDGFRA融合基因?qū)崟r(shí)定量RT-PCR。該患者僅有皮膚損害而無(wú)其它器官損傷，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷為嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎(hypereosinophilic dermatitis，HED)。因患者不同意使用糖皮質(zhì)激素，口服抗組胺藥、靜滴復(fù)方甘草酸苷、外用鹵米松乳膏等藥物治療，10天后皮損和瘙癢癥狀減輕，但EC仍>1.5×109/L。

2018年9月15日起患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱伴輕微氣短、咳嗽，體溫波動(dòng)在36～37.2℃左右，口服莫西沙星0.4 g日1次1周,癥狀緩解不明顯，體溫最高至38℃。輔助檢查：外周血EC最高至4.58×109/L，血沉和C反應(yīng)蛋白最高至74 mm/h和118.1 mg/L， D二聚體最高至1126 ng/mL(<243 ng/mL)，病毒全套陰性，TB-SPOT和PPD皮試陰性。肺功能檢查示肺通氣功能正常，肺彌散功能下降，肺殘氣功能正常，氣道阻力正常，舒張?jiān)囼?yàn)陰性。胸部CT示：(2018-9-20)雙肺多發(fā)斑片影，境界不清，以肺周邊區(qū)域?yàn)橹鳎p側(cè)腋窩淋巴結(jié)稍大；(2018-10-16)雙肺多發(fā)斑片影較前進(jìn)展，雙側(cè)胸腔積液及雙側(cè)胸膜局限性增厚(圖3a)，縱隔、雙肺門(mén)及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。支氣管鏡檢查示右上葉尖段少許碳末沉積，余各級(jí)支氣管未見(jiàn)異常；右肺中下葉基底段灌洗液刷片可見(jiàn)較多支氣管黏膜上皮細(xì)胞團(tuán)及少量巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞；右肺中下葉基底段組織病理示支氣管黏膜及肺泡間隔內(nèi)可見(jiàn)少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖4)。診斷：HES伴皮膚和肺部受累。給予潑尼松75 mg/d(1.2 mg/kg)，1天后體溫降至正常，3天后復(fù)查AEC降至0.00×109/L，血沉和C反應(yīng)蛋白分別降至31 mm/h和24.1 mg/L，隨著臨床表現(xiàn)和影像學(xué)的好轉(zhuǎn)，每隔5～7天遞減糖皮質(zhì)激素用量至40 mg/d而出院。半年后復(fù)查胸部CT多發(fā)斑片影基本消退(圖3b)，未發(fā)現(xiàn)其他臟器受累，目前口服潑尼松10 mg/d維持治療，EC為0.97×109/L～1.67×109/L。

圖1 全身皮膚彌漫性潮紅，上覆糠狀鱗屑

圖2 上肢皮損組織病理：角化過(guò)度伴角化不全，棘層增生，海綿水腫，真皮淺層血管擴(kuò)張，周?chē)袉我缓思?xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,2a：×100；2b：×400) 圖3 3a：雙肺多發(fā)斑片影，雙側(cè)胸腔積液及雙側(cè)胸膜局限性增厚；3b：雙肺多發(fā)斑片影基本消退

根據(jù)病因不同將HES大致分為四類：遺傳(家族)性HES、原發(fā)(腫瘤)性 HES、繼發(fā)(反應(yīng))性HES和特發(fā)性HES，其中淋巴細(xì)胞型HES是繼發(fā)性HES的一種亞型。2012年新共識(shí)提出診斷HES必須滿足以下3條：①2次外周血AEC>1.5×109/L(間隔≥1個(gè)月);②組織嗜酸細(xì)胞增多引起器官損傷和/或功能障礙，組織嗜酸細(xì)胞增多的定義為骨髓切片中嗜酸粒細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例>20%，和/或病理學(xué)上存在組織內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)，和/或組織內(nèi)有明顯的嗜酸性顆粒蛋白(無(wú)論有無(wú)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn))；③排除其他疾病引起的器官損傷[1]。本例患者3個(gè)月來(lái)多次外周血EC均>1.5×109/L，出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多引起的皮膚和肺部損害，排除寄生蟲(chóng)感染、腫瘤等其他疾病，因此HES伴皮膚和肺部受累診斷明確。

皮膚是HES最常累及器官之一，50%以上患者有皮膚表現(xiàn)，尤其是CD3-CD4+淋巴細(xì)胞型HES皮膚受累的發(fā)生率更高(94%患者有皮膚異常表現(xiàn))[2]。難治性疼痛性黏膜潰瘍是原發(fā)性HES的一個(gè)顯著特征，往往提示預(yù)后不佳。甲下裂片狀出血和甲床梗死是心臟受累的指征。泛發(fā)性瘙癢、濕疹、紅皮病、蕁麻疹多見(jiàn)于淋巴細(xì)胞型HES，其他皮膚表現(xiàn)包括陣發(fā)性血管性水腫、離心性環(huán)狀紅斑、壞死性血管炎、網(wǎng)狀青斑等[2]。Inayat等[3]分析了文獻(xiàn)報(bào)道的32例特發(fā)性HES臨床特征，其中皮損表現(xiàn)為軀干、四肢出現(xiàn)瘙癢性、紅斑性、水腫性、疼痛性皮疹，而且還可出現(xiàn)血栓性靜脈炎、掌紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、手足苔蘚化、口周或眶周血管性水腫。根據(jù)該病例的白細(xì)胞人工分類和淋巴細(xì)胞亞群化驗(yàn)結(jié)果，推測(cè)特發(fā)性HES可能性大，但未行T細(xì)胞受體基因重排和血漿或血清IL-5水平檢測(cè)，所以也不能排除淋巴細(xì)胞型HES。

約40%患者有肺部受累，表現(xiàn)為氣促、咳嗽或影像學(xué)異常[4]。肺部受累可繼發(fā)于急性或慢性肺栓塞或心功能不全，心臟受累可引起胸腔積液。約15%～30%患者可發(fā)展為局灶或彌漫浸潤(rùn)性肺病，支氣管肺泡灌洗液示大量嗜酸粒細(xì)胞。肺纖維化也可以發(fā)生。國(guó)內(nèi)王珊和湯立建分別報(bào)道1例HES并發(fā)肺栓塞[5,6]。本例患者肺部受累需要與嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)和變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)鑒別。EGPA是一種以哮喘、壞死性血管炎、血管外肉芽腫、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多和多器官組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征[7]，該患者無(wú)哮喘和鼻竇炎病史，組織中未見(jiàn)血管炎及血管外肉芽腫改變，排除EGPA診斷。ABPA是人體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病，主要特征為哮喘發(fā)作史、外周血嗜酸粒細(xì)胞水平增高、血清總IgE和血清曲霉特異性IgE抗體水平增高、肺部浸潤(rùn)影及中心型支氣管擴(kuò)張等[8]。盡管該患者未做曲霉過(guò)敏原檢測(cè)，但沒(méi)有哮喘發(fā)作史、中心型支氣管擴(kuò)張及痰培養(yǎng)為近平滑假絲酵母菌，ABPA也可以排除。

心血管受累發(fā)生于40%～60%患者，是導(dǎo)致HES患者死亡的重要原因[9,10]。依據(jù)心臟受累的程度和階段不同，患者表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難、心律不齊及栓塞癥狀[10]。神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)多樣，如原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，表現(xiàn)為腦病、記憶喪失、精神錯(cuò)亂、行為異常；外周感覺(jué)/運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為感覺(jué)異常、麻木、乏力、肌肉萎縮等。該患者住院和隨訪期間無(wú)心血管及神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征。

當(dāng)考慮為嗜酸粒細(xì)胞增多性疾病時(shí)，需要做的一般化驗(yàn)檢查包括血尿便常規(guī)，外周血涂片，血清肌鈣蛋白、B12、胰蛋白酶水平、尿素氮、肌酐，血清IgE, HIV、ANA、 ANCA抗體，流式細(xì)胞術(shù)，以及ECG、超聲心動(dòng)圖，肺功能、胸部X線等，有條件行骨髓穿刺和FIPILI-PDGFRA融合基因檢測(cè)。HES治療的主要目的是減輕患者癥狀，使外周血AEC維持在(1.0～2.0)×109/L或以下，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者內(nèi)臟器官受累情況[11]。選擇HES治療方法時(shí)需考慮以下幾個(gè)因素：嗜酸粒細(xì)胞增多和器官受累的嚴(yán)重度，迅速降低嗜酸粒細(xì)胞水平的迫切性，嗜酸粒細(xì)胞增多潛在的病理生理機(jī)制，治療可能引起的不良反應(yīng)[12]。對(duì)于原發(fā)性HES患者攜帶FIP1L1-PDGFRA融合基因或其他基因如PDGFRA/B異常，酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼是一線治療。對(duì)于反應(yīng)性HES，首要是治療其潛在的疾病。對(duì)于淋巴細(xì)胞型反應(yīng)性HES和特發(fā)性HES，糖皮質(zhì)激素是一線治療，起始劑量為潑尼松1 mg/(kg·d)，羥基脲或α干擾素可作為二線治療。188例HES的多中心研究發(fā)現(xiàn)81%患者起始治療使用糖皮質(zhì)激素，潑尼松劑量的中位數(shù)是40 mg/d，75%患者需要維持治療一段時(shí)間(2個(gè)月至20年)，平均維持劑量為10 mg/d，85%患者采用糖皮質(zhì)激素單一治療1個(gè)月內(nèi)能夠獲得部分或完全緩解[13]。一些生物制劑如抗IL-5抗體(mepolizumab 和reslizumab)和抗CD52抗體(alemtuzumab)已成功用于治療HES[14,15]。HES的預(yù)后取決于潛在的病因和受累的器官，該病例提示若患者出現(xiàn)內(nèi)臟器官受累，應(yīng)及時(shí)明確診斷和治療，盡量避免發(fā)生不可逆的器官損傷。