左麗英，王新國，李保法，段軍民

開封市傳染病醫(yī)院1綜合病區(qū)，2二病區(qū)，3四病區(qū)，河南 開封475001

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，惡性度高，預(yù)后較差，嚴(yán)重危害人類的健康[1-2]。PLC主要表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、腫大等，多合并食欲減退、消瘦、腹脹、乏力等癥狀[3-4]。PLC的形成與進(jìn)展機(jī)制復(fù)雜，隨著病情的進(jìn)展，諸多基因的突變可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移[5]。早期肝癌主要采用手術(shù)切除的方式進(jìn)行治療，多數(shù)患者的預(yù)后較好[6]。當(dāng)肝癌進(jìn)展至中晚期階段時，多難以采用手術(shù)治療，雖然常規(guī)化療可取得一定療效，但不良反應(yīng)較大，多數(shù)患者難以耐受，且預(yù)后較差。經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）為化療介入療法，是中晚期肝癌的主要治療方式，將化療藥物直接灌注于病灶的供血動脈，使病灶局部保持較高的化療藥物濃度，隨后栓塞主要供血動脈，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時阻斷病灶血供，共同發(fā)揮治療作用，還可最大限度地減少化療藥物引發(fā)的不良反應(yīng)。本研究采用TACE術(shù)中灌注奧沙利鉑、氟尿嘧啶、吡柔比星化療方案治療中晚期PLC，客觀評估其對中晚期PLC患者臨床療效和生存時間的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年10月開封市傳染病醫(yī)院收治的中晚期PLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》[7]中關(guān)于中晚期PLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查等確診；②患者首次接受介入治療，且可耐受；③生存期不短于3個月；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心、肺、腎功能不全；②合并其他重大疾??；③合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾?。虎艹霈F(xiàn)淋巴結(jié)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移；⑤有藥物過敏史；⑥存在精神疾病、認(rèn)知障礙、溝通障礙等。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入108例中晚期原發(fā)性肝癌患者，根據(jù)治療方法的不同將其分為TAE組和TACE組，每組54例。TAE組中，男38例，女16例；年齡49～72歲，平均（62.59±8.17）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為 20.76～24.26 kg/m2，平 均（23.04±2.61）kg/m2；腫瘤最大徑1.26～4.04 cm，平均（3.17±1.05）cm；腫瘤分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期19例；Child-Pugh分級：A級38例，B級16例。TACE組中，男36例，女18例；年齡48～73歲，平均（63.02±8.26）歲；BMI：20.12～24.17 kg/m2，平均（22.96±2.42）kg/m2；腫瘤最大徑1.24～4.17 cm，平均（3.24±1.13）cm；腫瘤分期：Ⅲ期34例，Ⅳ期20例；Child-Pugh分級：A級37例，B級17例。兩組患者的性別、年齡、BMI等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

TAE組患者接受肝動脈栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）術(shù)治療，局部麻醉下施術(shù)，常規(guī)消毒后于右股動脈穿刺，置入5F動脈鞘和5F螺旋導(dǎo)管，行肝動脈造影，以微導(dǎo)管超選直達(dá)病灶的主要供血血管，根據(jù)腫瘤具體情況使用微球或碘油栓塞供血動脈。TACE組患者接受TACE治療，麻醉、穿刺、置管等方法與TAE組完全相同，置管成功后經(jīng)導(dǎo)管灌注化療藥物：奧沙利鉑注射液60 mg/m2，氟尿嘧啶注射液750 mg/m2，吡柔比星20 mg/m2。灌注完成后按照TAE組的方法栓塞腫瘤病灶的主要供血動脈。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

評估兩組患者治療8周后臨床療效，依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[8]評估患者的臨床療效，其中，完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶完全消失，全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)與非靶結(jié)節(jié)）短徑縮小至10 mm及以下；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶縮小幅度達(dá)30%及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶縮小幅度≤30%或增大幅度＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶增大幅度≥20%或出現(xiàn)新病灶、轉(zhuǎn)移灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

觀察并比較兩組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo)和免疫功能指標(biāo)。采集全部患者治療前后的空腹外周靜脈血6 ml，分為兩份，其中1份滴加肝素抗凝，使用流式細(xì)胞計數(shù)儀檢測免疫功能指標(biāo)；另1份血樣使用離心機(jī)以3000 r/min的速度離心10 min，分離血清，使用全自動型生化分析儀，采用免疫酶聯(lián)吸附法檢測血清學(xué)指標(biāo)，包括甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）。免疫功能指標(biāo)包括T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+。

隨訪至少18個月，比較兩組患者的無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

TACE組患者的總有效率為90.74%（49/54），疾病控制率為98.15%（53/54），分別高于TAE組患者的72.22%（39/54）和87.04%（47/54），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.136、4.860，P＜0.05）。TACE組患者的臨床療效明顯優(yōu)于TAE組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.870，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 兩組患者免疫功能的比較

治療前，兩組患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與本組治療前相比，治療后，兩組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均升高，CD8+水平均下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，TACE組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均明顯高于TAE組，CD8+水平均明顯低于TAE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意 義（t=11.666、3.406、6.232、3.720，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與TACE組治療后比較，P＜0.01

指標(biāo)CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后TAE組（n=54）49.25±5.09 56.58±6.52a b 25.79±1.96 27.48±2.65a b 37.52±2.48 35.46±2.17a b 0.93±0.12 1.15±0.18a b TACE組（n=54）48.94±5.98 72.61±7.71a 25.67±1.93 29.36±3.07a 37.61±2.51 32.98±1.96a 0.90±0.11 1.29±0.21a

2.3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的血清AFP、b-FGF、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清AFP、VEGF、b-FGF水平均較本組治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，TACE組患者的血清AFP、b-FGF、VEGF水平均明顯低于TAE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=17.084、4.214、3.915，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者治療前后血清AFP、b-FGF、VEGF水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血清AFP、b-FGF、VEGF水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與TACE組治療后比較，P＜0.01

指標(biāo)AFP（μg/ml）b-FGF（ng/ml）VEGF（pg/ml）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后TAE組（n=54）123.65±15.21 94.86±13.15a b 0.72±0.12 0.57±0.17a b 389.47±98.65 312.84±94.73a b TACE組（n=54）124.14±16.07 53.69±11.86a 0.74±0.13 0.44±0.15a 391.25±99.42 242.98±90.65a

2.4 兩組患者生存時間的比較

截至隨訪結(jié)束，TACE組患者的平均PFS和OS分別為（23.97±1.03）、（27.97±0.78）個月，TAE組患者的平均PFS和OS分別為（15.65±0.65）、（22.30±1.03）個月。兩組患者的中位PFS和OS比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=20.883、19.409，P＜0.01）（圖1、圖2）。

3 討論

肝臟是人體內(nèi)的重要代謝器官，具有儲存肝糖、去氧化、合成分泌性蛋白質(zhì)等功能。肝臟能夠轉(zhuǎn)化、分解諸多外源性與內(nèi)源性的非營養(yǎng)物質(zhì)，包括藥物、毒物等，可通過新陳代謝將其排出體內(nèi)[9-10]。同時，肝臟還參與人體的免疫調(diào)節(jié)，除胸腺外，肝臟是T細(xì)胞分化的主要器官，對于機(jī)體的免疫功能具有重要作用。在疾病的作用下，惡性腫瘤患者的免疫功能降低，其中，肝癌患者的免疫功能降低得更明顯，這也是肝癌更易復(fù)發(fā)和進(jìn)展的一個重要原因。現(xiàn)階段，臨床對于PLC的治療主要依靠早期切除、放療、化療等手段，但病情進(jìn)展至中晚期的患者多已失去手術(shù)治療的機(jī)會。化療所產(chǎn)生的毒性需經(jīng)肝臟代謝，而PLC患者的肝臟代謝困難，患者多難以耐受。放療易形成肝損傷。近年來，隨著介入技術(shù)水平的發(fā)展，介入治療在PLC的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用。

肝癌屬于富極性血供腫瘤，對主要動脈實施選擇性栓塞后，能夠?qū)⒛[瘤病灶內(nèi)部的血供減少90%左右，可促使腫瘤病灶發(fā)生缺血性壞死，從而起到治療的作用[11-12]。因此，對于錯失手術(shù)治療時機(jī)的中晚期PLC患者來說，介入治療是一項主要療法。TACE則是在TAE的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用化療藥物的一種介入治療方案，在阻斷腫瘤灶血供的同時直接將化療藥物通過主要供血動脈灌注于病灶內(nèi)部，使化療藥物于病灶局部積聚從而實現(xiàn)最高效的殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。因此，TACE在治療原發(fā)腫瘤的同時還能夠降低轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。本研究采用了奧沙利鉑、氟尿嘧啶、吡柔比星聯(lián)合的化療方案。其中，奧沙利鉑為第三代鉑類衍生物，結(jié)合力與細(xì)胞毒性均高于順鉑[13]。奧沙利鉑可高效抑制肝癌細(xì)胞的增殖，促使腫瘤細(xì)胞DNA形成鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)，從而降低其活性。吡柔比星屬于半合成性的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物[14]，能夠阻滯腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制進(jìn)程，抑制DNA聚合酶從而發(fā)揮拮抗腫瘤細(xì)胞惡性增殖的作用。氟尿嘧啶為核糖核酸的組分，于細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸在細(xì)胞內(nèi)被胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，起到阻斷DNA合成的作用[15]。同時，氟尿嘧啶還可以相同的方式阻斷RNA的合成。由于氟尿嘧啶遍布于人體的體液中，其用藥4 h后可從血液中消失。

圖1 TAE組（ n=54）和TACE組（ n=54）原發(fā)性肝癌患者的無進(jìn)展生存曲線

圖2 TAE組（ n=54）和TACE組（ n=54）原發(fā)性肝癌患者的總生存曲線

本研究結(jié)果表明，TACE組患者的臨床療效優(yōu)于TAE組，表明奧沙利鉑、氟尿嘧啶、吡柔比星方案的TACE治療能夠提高中晚期PLC患者的臨床療效。TACE組患者治療后的免疫功能優(yōu)于TAE組，提示化療方案的應(yīng)用能夠更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而可改善PLC患者的免疫功能。AFP為PLC的血清腫瘤標(biāo)志物，VEGF、b-FGF為血清細(xì)胞生長因子。治療后，TACE組的AFP、VEGF、b-FGF水平均低于TAE組，提示惡性腫瘤細(xì)胞的生長、增殖得到了更好的抑制，腫瘤病灶有效縮小甚至消失。本研究對兩組患者進(jìn)行了至少18個月的隨訪，結(jié)果表明，TACE組患者的PFS、OS均長于TAE組，表明TACE方案能夠通過延長PLC患者的PFS實現(xiàn)延長患者生存時間的目標(biāo)，同時，TACE能夠有效延緩或預(yù)防中晚期PLC患者的復(fù)發(fā)與進(jìn)展。

綜上所述，奧沙利鉑、氟尿嘧啶、吡柔比星方案的TACE治療能夠提高中晚期PLC患者的臨床療效，并可改善患者的免疫功能，抑制腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展，延長患者的生存時間。