急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童最常見的腫瘤，是腫瘤患兒20歲前的最常見死因［1］。1948年開始嘗試對(duì)于ALL的誘導(dǎo)緩解化療方案［2］，基于患兒臨床特點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，給予不同強(qiáng)度的治療，了解腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)，多藥聯(lián)合化療、靶向治療嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen recepetor T-cell immunotherapy，CAR-T）及造血干細(xì)胞移植，逐漸完善的治療方案使兒童ALL的生存率從20世紀(jì)60年代的10%提升至目前的90%［3-4］。急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是兒童ALL化療后的并發(fā)癥之一，多報(bào)道與左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）或培門冬酶（polyethylene glycol conjugated asparaginase，PEG-ASP）治療相關(guān)［5］。使用高風(fēng)險(xiǎn)的化療方案會(huì)增加ALL患兒發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，其死亡率亦高于未發(fā)生胰腺炎的患兒。

目前，在ALL聯(lián)合化療的方案中，PEG-ASP能夠提高緩解率及治愈率的作用逐漸得到證實(shí)，其應(yīng)用逐漸得到專家們的認(rèn)可和重視。具有半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)的PEG-ASP也替代了L-ASP。本研究分析11例ALL并發(fā)AP患兒的臨床特點(diǎn)，以便在臨床工作中提升診療水平。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本研究分析2013年2月至2020年2月天津市兒童醫(yī)院收治的11 例治療后出現(xiàn)AP 的ALL 患兒。所有病例均為初治患兒，嚴(yán)格按照骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（morphology）、免疫分型（immunology）、細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics）和分子生物學(xué)（molecular biology）進(jìn)行MICM［6］分型診斷，并結(jié)合治療效果綜合評(píng)估危險(xiǎn)度。10例患兒采用CCLG-ALL 2008方案聯(lián)合化療，1例高危組患兒緩解后鞏固治療參照兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范（2018年版）。全組患兒均接受聯(lián)合化療，其中單次PEG-ASP（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015）劑量2 000 IU/m2，除2 例放棄治療，2例死亡，其余7例均具有完整病歷資料并長(zhǎng)期隨訪。11 例患兒均符合AP 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，至少符合3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)：1）典型臨床癥狀或體征（腹痛、嘔吐或腸梗阻）；2）血清淀粉酶活性增高≥正常值上限3 倍或脂肪酶高于正常值；3）腹部超聲和CT 提示胰腺形態(tài)改變（水腫、炎癥、出血或壞死），排除其他疾病者。如患兒胰酶水平正常，必須經(jīng)影像學(xué)檢査確診AP。參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（草案）》，輕型AP 指僅引起輕微的臟器功能紊亂，臨床恢復(fù)順利，無(wú)明顯腹膜炎體征及嚴(yán)重代謝紊亂等臨床表現(xiàn)。重癥AP診斷標(biāo)準(zhǔn)指具備急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)和生化改變，且具有下列之一者即可診斷：局部并發(fā)癥（胰腺壞死、假性囊腫、胰腺膿腫），器官衰竭，Ran?son評(píng)分≥3分，APACHE-Ⅱ評(píng)分≥8分，CT分級(jí)D/E。

1.2 方法

整理全組ALL 患兒的危險(xiǎn)度分層、出現(xiàn)AP 時(shí)所處的治療階段及胰腺炎的嚴(yán)重程度分級(jí)、PEG-ASP累積用量、主要臨床表現(xiàn)及體征，總結(jié)胰酶及影像學(xué)資料、血糖血脂肝腎功能等生化指標(biāo)、凝血功能等結(jié)果，患兒是否同時(shí)伴有其他臟器損害及轉(zhuǎn)歸，綜合分析病歷資料總結(jié)出ALL 并發(fā)AP 患兒的臨床特點(diǎn)。所有患兒家屬均知情同意，并簽署同意書，本研究申報(bào)本院倫理委員會(huì)并通過。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

11例患兒中，男性7例，女性4例，年齡范圍1～14歲，中位年齡6歲。急性B淋巴細(xì)胞白血病（type B acute lym?phoblastic leukemia，B-ALL）10例，急性T細(xì)胞型淋巴母細(xì)胞白血?。╰ype T acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）1例。危險(xiǎn)度分層：低危6例，中危4例，高危1 例。初始聯(lián)合化療開始45 天內(nèi)發(fā)病8 例，高?；純旱诙h(huán)HR3'化療后發(fā)病1例，延遲強(qiáng)化化療后發(fā)病2例，PEGASP 治療后發(fā)病10 例，T-ALL 伴腫瘤溶解綜合征予環(huán)磷酰胺+塞米松減積治療后發(fā)病1例。胰腺炎嚴(yán)重程度分級(jí)：重癥4 例，其中胰腺假囊腫形成3 例，Ranson評(píng)分≥3分1例，輕型7例。PEG-ASP累積用量為0的1例，4 000 IU/m26例，6 000 IU/m21例，10 000 IU/m22例（均為2次發(fā)病，首次發(fā)病時(shí)累積量4 000 IU/m2），16 000 IU/m21例。11例患兒主要表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐。

2.2 輔助檢查

11例患兒均伴有胰酶升高。影像學(xué)檢查B超均提示胰腺增大，密度欠均勻，其中伴有胰腺周圍積液4例，伴有胰腺假囊腫3例。由于患兒多處于化療后骨髓抑制期，需保護(hù)性隔離，故僅4例患兒完善腹部CT檢查，均提示胰腺增大，密度不均勻。低鈣血癥8例，白蛋白水平下降9例，凝血功能異常8例，主要表現(xiàn)為纖維蛋白原降低和部分活化凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。肝功能異常6例，高血糖3例，甘油三酯升高2例，腎功能受損1例，考慮為腫瘤溶解綜合征的表現(xiàn)（表1）。

2.3 并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸

并發(fā)癥主要包括感染，其中3 例血流感染，分別為大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌；深部真菌感染1 例；高血糖2 例，應(yīng)用胰島素治療1 例，對(duì)癥支持治療血糖恢復(fù)1 例；低鈣血癥8 例，予葡萄糖酸鈣靜點(diǎn)及治療原發(fā)病后較快糾正。5 例患兒首次發(fā)病治愈后再次接受PEG-ASP 治療未再發(fā)生胰腺炎，其中1 例在延遲強(qiáng)化治療階段死于銅綠假單胞菌感染所致膿毒癥、感染性休克；1 例在鞏固治療階段因深部真菌感染、感染性休克及多臟器功能衰竭搶救無(wú)效死亡；2例患兒發(fā)生兩次胰腺炎；3例患兒出現(xiàn)胰腺假囊腫，胰腺假囊腫脹形成時(shí)間分別為22 天、17天、25天，其中1例為第2次胰腺炎，均外科手術(shù)引流治療，1例引流術(shù)后已恢復(fù)化療尚未拔引流管，1例因合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、呼吸循環(huán)衰竭搶救無(wú)效死亡，1 例因慢性胰腺炎多個(gè)胰腺假囊腫延遲化療5個(gè)月，后白血病復(fù)發(fā)放棄治療；2例伴消化道出血，均為危重癥終末期伴有凝血機(jī)制障礙不除外彌漫性血管內(nèi)凝血患兒。

表1 合并AP的兒童ALL患兒部分臨床化驗(yàn)指標(biāo)

3 討論

ALL 是兒童最常見的血液系統(tǒng)腫瘤［8］。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)分子生物學(xué)研究領(lǐng)域的進(jìn)步、化療方案的不斷改進(jìn)，加之靶向治療、CAR-T及造血干細(xì)胞移植等越來(lái)越多的治療手段，兒童ALL 的治愈率已接近100%，尤其是危險(xiǎn)度為低危和中危的患兒。近年來(lái)，專家們開始致力于在不影響療效的前提下如何調(diào)整治療方案以最大限度地降低藥物毒性，如使用右雷佐生降低蒽環(huán)類抗生素對(duì)心肌的損傷［9］、研究PEGASP的個(gè)體化治療等。

兒童ALL 并發(fā)胰腺炎是較常見且嚴(yán)重的治療相關(guān)并發(fā)癥，多由藥物引起，如PEG-ASP、L-ASP 和糖皮質(zhì)激素，其中以PEG-ASP相關(guān)最常見，發(fā)病率約為6.7%～18.0%［10］。PEG-ASP 是一種對(duì)于門冬酰胺酶進(jìn)行聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾后的新型門冬酰胺酶，半衰期是L-ASP 的4～6 倍且無(wú)速發(fā)性免疫過敏反應(yīng)［11］。門冬酰胺酶誘導(dǎo)胰腺炎的機(jī)制尚未明確，但從根本上不同于其對(duì)ALL 中腫瘤細(xì)胞的治療作用。門冬酰胺酶對(duì)腫瘤細(xì)胞的治療作用依賴于門冬酰胺的消耗［12］，與正常細(xì)胞相比，惡性細(xì)胞無(wú)法合成門冬酰胺，而門冬酰胺酶引起的胰腺炎的副作用則歸因于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的激活，包括蛋白酶活化受體（PAR2）、細(xì)胞內(nèi)信使三磷酸肌醇（IP 3）和煙酸酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）以及細(xì)胞內(nèi)IP 3 受體、蘭尼堿受體（RYRS）和兩孔陽(yáng)離子通道（TPCS）等。與其他胰腺炎誘導(dǎo)劑一樣，門冬酰胺酶引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）的釋放，隨后大量Ca2+入胞，由于細(xì)胞內(nèi)線粒體三磷酸腺苷（ATP）水平的降低，大幅減少了Ca2+的出胞。過多Ca2+激活下游信號(hào)通路所致的細(xì)胞毒性作用引起廣泛的細(xì)胞組織壞死。因此，門冬酰胺酶對(duì)胰腺的作用與門冬酰胺耗竭與否無(wú)關(guān)［13］。臨床很難預(yù)先判定有患病風(fēng)險(xiǎn)因素的患兒，治療方面以對(duì)癥支持治療為主［14］。諸多為輕癥病例，重癥少見，且重癥胰腺炎不建議再接受PEG-ASP治療。

AP是胰腺的突發(fā)炎癥，導(dǎo)致胰腺內(nèi)酶的活化造成自身腺體的消化和炎癥，具有廣泛的臨床特征，從輕癥和自限性病程到重癥病歷，甚至發(fā)展為多臟器功能衰竭或死亡［15］。本研究中，11例患兒均伴有腹痛、惡心、嘔吐表現(xiàn)，胰酶及脂肪酶水平明顯升高，影像學(xué)提示胰腺腫大或伴胰周積液，甚至有假囊腫形成，其中10例繼發(fā)于PEG-ASP治療后，累積用量4 000～16 000 IU/m2，8例為初始化療期間發(fā)病。除上述表現(xiàn)外，伴隨有低白蛋白血癥、低鈣血癥、凝血功能異常、高甘油三酯血癥及高血糖等表現(xiàn)。

本研究顯示，PEG-ASP 劑量與是否發(fā)生胰腺炎無(wú)關(guān)，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)鮮見對(duì)此問題進(jìn)行深入探討。與文獻(xiàn)報(bào)道相似的是，多數(shù)病例發(fā)生在治療初始階段，認(rèn)為可能與患兒基礎(chǔ)狀態(tài)較差，且聯(lián)合化療初期有糖皮質(zhì)激素等可能導(dǎo)致胰腺炎的因素有關(guān)。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)胰腺炎，尤其應(yīng)提起注意。本研究中1 例T-ALL 患兒，是唯一未使用PEG-ASP 即發(fā)生胰腺炎的病例，其在合并高白細(xì)胞血癥、應(yīng)用環(huán)磷酰胺加地塞米松減積治療期間出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征時(shí)發(fā)生的急性胰腺炎。本研究組曾考慮是否腫瘤溶解或環(huán)磷酰胺誘發(fā)胰腺炎，但國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)鮮見相關(guān)報(bào)道，經(jīng)綜合考量，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素誘發(fā)者可能性最大。因此對(duì)于病因的分析仍有很多問題可以探討，計(jì)劃進(jìn)一步收集病例，進(jìn)行病歷對(duì)照研究分析病因。

由于門冬酰胺酶制劑在兒童ALL 治療中的重要地位，即使發(fā)生相關(guān)的胰腺炎也不能完全摒棄應(yīng)用。一項(xiàng)包含1～45歲患者的大樣本研究指出，僅對(duì)于預(yù)期有白血病復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的患兒考慮再次使用門冬酰胺酶，因?yàn)槎囗?xiàng)研究表明降低門冬酰胺酶治療強(qiáng)度會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［16］。

治療及預(yù)后方面，本研究中所有患兒均給予禁食、抑制腺體分泌、抑酸、胃腸道外營(yíng)養(yǎng)等治療，禁食時(shí)間長(zhǎng)短依據(jù)病情輕重及影像學(xué)變化有所不同。隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)加深及診療水平的提升，臨床工作中對(duì)病情危險(xiǎn)度的評(píng)估及各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)頻度有了更加豐富的經(jīng)驗(yàn)，延長(zhǎng)隨診時(shí)間，個(gè)體化用藥，提高早期確診率，有助于指導(dǎo)后期用藥及改善預(yù)后。

綜上所述，AP 是兒童ALL 治療過程中常見的不良反應(yīng)，多為門冬酰胺酶治療相關(guān)并發(fā)癥，糖皮質(zhì)激素亦可誘發(fā)本病，聯(lián)合化療早期發(fā)病為主，病情輕重不一，重癥患兒不建議再接受門冬酰胺酶治療，監(jiān)測(cè)各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)及影像學(xué)檢查有助于評(píng)估病情，指導(dǎo)后期用藥。