史 斌，胡敬利，孫慶旭

(1.臨沂市腫瘤醫(yī)院麻醉科，山東 臨沂，276001；2.臨沂市腫瘤醫(yī)院普通外科)

腹腔鏡手術為老年直腸癌患者帶來極大的方便，文獻報道[1]，腹腔鏡手術時CO2氣腹可影響患者神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)。腦應激因子中，中樞神經(jīng)特異性蛋白S100β在腦組織受到創(chuàng)傷時表達水平上升，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)可促進受損傷腦神經(jīng)的恢復，β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)-42與微管相關蛋白(tau)比值(Aβ-42/tau)水平反映神經(jīng)損傷情況，均可作為研究POCD的血清學指標[2]。為減輕甚至避免POCD，我們觀察老年直腸癌患者行腹腔鏡手術時，不同CO2壓力對術后認知功能及腦應激因子血清S100β、BDNF、Aβ-42/tau水平的影響，并通過觀察頸靜脈球血氧飽和度(jugular bulb venous oxygen saturation，SjvO2)、腦動脈-頸內靜脈血氧含量差(arterial-jugular venous oxygen difference，DajO2)、動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)等指標的變化，初步探討CO2氣腹出現(xiàn)POCD與患者腦氧供需平衡的關系，為探討老年患者腹腔鏡手術的適宜氣腹壓力、減少術后并發(fā)癥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年2月至2019年3月我院為80例老年患者行腹腔鏡直腸癌手術，其中男58例，女22例；64～82歲；體重59～76 kg，平均(62.6±7.1)kg；營養(yǎng)狀況一般至良好，無酗酒史、精神疾病史。術前心、肺、腦等重要臟器功能正?；蚧菊＃瑹o心腦血管事件病史，可耐受手術與麻醉。80例均為中低位直腸癌(距齒狀線7 cm內，腹膜返折以下)，均行直腸癌前切除術。隨機分為低壓力組(10 mmHg)與高壓力組(15 mmHg)[3]，每組40例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)ASA評估Ⅰ～Ⅱ級；(3)首次接受手術治療。排除標準：(1)心肺肝腎功能明顯異常；(2)有精神病史或服用精神類藥品；(3)有認知功能障礙。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，入組患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 入手術室后開放靜脈，嚴密監(jiān)測心電、血壓、心率、麻醉深度及體溫等。采用丙泊酚3 mg/kg、咪達唑侖0.04 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg全麻誘導。采用靜吸復合全麻維持麻醉，1%～2%七氟烷吸入，間斷追加羅庫溴銨、舒芬太尼輔助鎮(zhèn)痛肌松。維持腦電雙頻指數(shù)50%，采用容量控制模式機械通氣，頻率16次/min，呼吸比1∶2，潮氣量6～8 mL/kg。橈動脈穿刺置管及頸內靜脈逆向置管，監(jiān)測動脈血氣與混合靜脈血氣指標。

1.3 觀察指標 (1)圍術期情況：麻醉時間、手術時間、拔管時間、蘇醒時間等。(2)術前1 d及術后第1天、第3天、第7天采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評價患者認知功能[4]。測定語言能力、回憶能力、記憶力、注意力、計算力、定向力等11個項目。正常27～30分，低于24分表示認知障礙；分數(shù)越低，認知障礙越嚴重。(3)分別于術前1 d、術后第3天采集靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清S100β、BDNF、Aβ-42/tau水平。(4)于氣腹前即刻(T0)、氣腹30 min(T1)、60 min(T2)、90 min(T3)采集橈動脈血及頸靜脈球部血進行血氣分析，記錄PaCO2、SjvO2、動脈血氧分壓、動脈血氧飽和度、頸靜脈球血氧分壓等指標。根據(jù)Fick公式計算以下指標：(1)DajO2=動脈血氧含量-頸靜脈球血氧含量；(2)動脈血氧含量=1.36×血紅蛋白×動脈血氧飽和度+0.003×動脈血氧分壓；(3)頸靜脈球血氧含量=1.36×血紅蛋白×SjvO2+0.003×頸靜脈球血氧分壓。

2 結 果

2.1 兩組圍術期指標的比較 低壓力組與高壓力組患者年齡、性別、BMI、麻醉時間、手術時間、蘇醒時間、拔管時間等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 手術前后兩組MMSE評分的比較 麻醉前兩組MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術后第1天、第3天、第7天，兩組MMSE評分均較麻醉前呈現(xiàn)不同程度降低(P<0.05)，低壓力組評分均高于同時間段高壓力組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者MMSE評分的比較

2.3 手術前后兩組腦應激因子水平的比較 術前兩組患者血清S100β、BDNF、Aβ-42/tau水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與術前相比，術后第3天兩組患者血清S100β水平升高(P<0.05)，而血清BDNF及Aβ-42/tau比值下降(P<0.05)；低壓力組S100β水平低于高壓力組，BDNF、Aβ-42/tau水平高于高壓力組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者腦應激因子水平的比較

2.4 CO2氣腹前后血氣指標的變化 與T0相比，T1、T2、T3時，兩組SjvO2、PaCO2均增加(P<0.05)，但高壓力組較低壓力組增加更明顯(P<0.05)；兩組DajO2均減少(P<0.05)，高壓力組較低壓力組減少更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 氣腹前后血氣指標變化的比較

3 討 論

腹腔鏡手術后老年人容易發(fā)生POCD，發(fā)病率為10%～62%，尤其>70歲的患者。≥65歲的患者術后POCD發(fā)生率是年輕患者的2～10倍，>75歲較65～75歲高3倍。POCD多發(fā)生于術后3～5 d，發(fā)病機制尚不明確，可能與老年人血流動力學調控能力及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能減退有關[5]。腹腔鏡直腸癌根治術雖然醫(yī)源性創(chuàng)傷較小，但術中需建立CO2氣腹；CO2氣腹壓力及手術體位對患者生理干擾較大，是術后出現(xiàn)POCD的病理基礎。

MMSE是根據(jù)張明園修訂的簡易智力狀態(tài)檢查表改編而成，可全面、準確、迅速地反映被試者智力狀態(tài)及認知功能缺損程度，為臨床診斷、治療及研究提供科學依據(jù)。MMSE評分能從定向功能、邏輯推理、抽象思維、語言能力、記憶力等多個角度對患者認知功能進行評估。臨床實踐證實，MMSE評價患者的術后早期認知功能變化具有高敏感性、高特異性、高可靠性及高可信性，對于判定圍術期POCD的發(fā)生具有很高的價值[6]。本研究結果顯示，兩組患者術前MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義；術后第1天、第3天、第7天，兩組患者MMSE評分均低于術前，低壓力組術后各時點高于高壓力組，表明高CO2氣腹壓力并發(fā)術后POCD的風險更高。

本研究通過分析80例老年腹腔鏡直腸癌根治術發(fā)現(xiàn)，由于術中需要較長時間的氣腹，膈肌抬高，氣道壓力增加，功能殘氣量減少，氣道血流異常，加之CO2氣體在壓力作用下通過腹膜及臟器彌散入血，導致氣腹后各時點的平均動脈壓、PaCO2較氣腹前均有顯著增加。一方面，CO2氣腹使升高的腹腔壓力作用于下腔靜脈，引起中心靜脈壓升高；腹腔壓力的升高限制了膈肌運動，使胸腔壓力升高，阻礙了顱內靜脈回流，同時也增大了椎靜脈叢與腦脊液回流的阻力，使腦灌注壓升高，引起顱內壓升高[7]。另一方面，胸腔壓力升高使胸廓順應性下降，導致肺泡通氣量不足，引起CO2蓄積；腹腔內的CO2也極易通過腹膜吸收入血，在兩者的共同作用下PaCO2升高，引起高碳酸血癥，產(chǎn)生酸性物質，使腦血管擴張，腦細胞水腫，腦容量增加,必然引起顱內壓升高，大腦出現(xiàn)過度灌注，增大了老年患者腦水腫的潛在危險性。在手術麻醉狀態(tài)下，患者腦組織灌注明顯減少，腦組織氧供下降，誘發(fā)炎性因子釋放，造成神經(jīng)損傷，導致認知功能損害。相關研究證實，CO2氣腹壓力越高，患者術后并發(fā)POCD的風險越大[8]。

SjvO2能較好地反映腦氧供需平衡狀況。本研究結果表明，隨著氣腹時間的延長，SjvO2均顯著性增加，DajO2均減少，這是升高的PaCO2引起腦血管擴張，腦血流量增加所致；同時由于顱內灌注壓力、靜脈回流阻力增大，使大腦過度灌注；在此情況下，細胞對氧的利用功能障礙必然導致SjvO2增加、DajO2減少。因此，腹腔鏡手術時CO2氣腹壓力導致的腦氧供需平衡失調，成為術后POCD的重要原因。

S100β蛋白是一種能與鋅、鈣結合的可溶性星形膠質細胞蛋白，又稱中樞神經(jīng)特異蛋白，是腦神經(jīng)膠質細胞完整性的特異標記蛋白，以二聚體活性形式大量存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，具有廣泛的生物活性。生理狀態(tài)下是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，影響神經(jīng)膠質細胞的生長、增殖、分化，維持鈣穩(wěn)態(tài)，對學習記憶發(fā)揮一定的作用；高濃度時，S100β具有神經(jīng)毒性，通過增加促炎癥細胞因子IL-6，誘導神經(jīng)元細胞凋亡。血液中S100β蛋白水平相對穩(wěn)定，當腦損傷時S100β蛋白由細胞進入腦脊液，再經(jīng)受損的血腦屏障進入血液，導致血中水平升高。因此血清S100β蛋白可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的早期標志物，且穩(wěn)定性好，與腦損傷程度、預后密切相關，其水平檢測有助于判斷神經(jīng)功能障礙及康復情況[9]。適當降低CO2氣腹壓力能有效降低CO2刺激，進而減輕酸性物質堆積，降低血清S100β水平，利于減輕術后POCD[10]。

BDNF是在腦內合成的一種小分子堿性蛋白質，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內，主要分布在海馬、杏仁核及皮質，具有廣泛的神經(jīng)營養(yǎng)作用，并通過影響海馬神經(jīng)區(qū)而對記憶能力起到促進作用[11]。BDNF維持中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的正常生理功能，對神經(jīng)元的存活、分化、再生有重要作用，改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)，防止神經(jīng)元損傷死亡；促進海馬區(qū)神經(jīng)元再生，調節(jié)突觸的可塑性，參與大腦學習記憶過程，增強認知能力與記憶力。BDNF水平增高可加快受損神經(jīng)的修復，降低神經(jīng)功能的損傷[12]。

血清Aβ-42、tau可影響手術后早期患者的認知能力，對患者的記憶、學習功能產(chǎn)生影響。Aβ-42是人體代謝的正常產(chǎn)物，是由氧化蛋白產(chǎn)物水解代謝生成的多肽，神經(jīng)元、神經(jīng)膠質細胞均可產(chǎn)生。tau是神經(jīng)元內一種微管相關蛋白，有合成、穩(wěn)定神經(jīng)元的作用，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關[13]。高碳酸血癥時腦灌注下降，可引起Aβ-42的積聚、tau蛋白磷酸化，使其神經(jīng)毒性增強。研究證實，老年患者Aβ-42與tau濃度比值(Aβ-42/tau)與術后認知功能相關度較高，該比值增加則神經(jīng)功能增強，對預測POCD具有很高的準確性[14]。本研究結果顯示，術前兩組S100β、BDNF、Aβ-42/tau水平差異無統(tǒng)計學意義；術后第3天，兩組S100β水平均高于術前，但低壓力組低于高壓力組；BNDF、Aβ-42/tau均低于術前，但低壓力組高于高壓力組，表明CO2氣腹確實可對老年患者腦神經(jīng)功能造成損傷，但低CO2壓力較高CO2壓力造成的神經(jīng)損傷輕，與MMSE評分結果一致。

本研究結果顯示，較低的CO2氣腹壓力可明顯提高術后MMSE分值，S100β蛋白釋放相對減少，BDNF及Aβ-42/tau水平相對增加，SjvO2、PaCO2、DajO2也優(yōu)于高壓力組，從而可減少老年患者術后POCD的發(fā)生風險。該結果可為進一步觀察與探索老年腹腔鏡手術更安全、效果更好的氣腹模式、減少并發(fā)癥、提高術后生活質量提供充分的依據(jù)。

致謝：山東醫(yī)專衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室協(xié)助進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析。