陳曦

自貢市第四人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 自貢 643000

腦膠質(zhì)瘤為常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，由于腫瘤侵襲性生長，因此總體預(yù)后不佳。高級別膠質(zhì)瘤主要出現(xiàn)于幕上，其生長具有高度間變的特點(diǎn)，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)較快，因此治療更為棘手[1]。目前，外科手術(shù)仍然是治療腦膠質(zhì)瘤的最有效手段，手術(shù)方式的選擇是影響術(shù)后生存期的主要因素，全切除可延長生存時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量[2]。隨著顯微外科與神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤的切除率得到了提升，可更有效緩解腫瘤壓迫，為后續(xù)非手術(shù)治療奠定基礎(chǔ)[3]。本研究旨在探討磁共振波譜分析(MRS)聯(lián)合熒光素鈉(FL)導(dǎo)航的顯微外科手術(shù)治療幕上高級別膠質(zhì)瘤的臨床效果。

1資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2019年1月期間自貢市第四人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的80例幕上高級別膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，其中51例實(shí)施MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)，納入觀察組，29例實(shí)施常規(guī)顯微外科手術(shù)，納入對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：幕上膠質(zhì)瘤經(jīng)手術(shù)病理確診者；病理診斷為高級別膠質(zhì)瘤(WHO分級Ⅲ～Ⅳ級)者；術(shù)后接受輔助同步放化療者；卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)60分以上者；病例資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的肝腎功能不全者；腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)者；腦脊液播散者；無法接受核磁共振檢查者。兩組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

性別男女年齡(歲)腫瘤體積(cm3)WHO分級Ⅲ級Ⅳ級運(yùn)動/語言功能區(qū)受累術(shù)前肢體功能無偏癱輕偏癱(肌力4級)偏癱(肌力≤3級)28(54.90)23(45.10)49.39±4.32 22.53±2.26 32(62.75)19(18.37)8(15.69)27(52.94)16(31.37)8(15.69)17(58.62)12(41.38)50.12±5.24 22.45±2.12 19(65.52)10(34.48)5(17.24)18(60.07)7(24.14)4(13.79)0.104 0.672 0.155 0.062 0.033 0.707 0.747 0.504 0.877 0.804 0.856 0.479

1.2 方法

1.2.1 對照組 該組患者實(shí)施常規(guī)顯微外科手術(shù)。術(shù)前予以甘露醇降顱壓，根據(jù)術(shù)前CT、MRI等影像學(xué)檢查確定的腫瘤位置，采取翼點(diǎn)或擴(kuò)大翼點(diǎn)入路、冠狀入路、旁正中入路等術(shù)式，顯微鏡下，沿著腫瘤邊界水腫帶分離，盡可能全切。非功能區(qū)可適當(dāng)擴(kuò)大切除發(fā)哪位，將腫塊及周圍水腫組織切除；功能區(qū)腫瘤仔細(xì)辨認(rèn)腫瘤與正常腦組織，嚴(yán)格沿著腫瘤邊緣切除；腫瘤較大且邊界不清者，先行瘤內(nèi)切除，減壓后，緩慢提起瘤壁，沿著周邊的膠質(zhì)增生帶，進(jìn)行分塊切除；對于血供較為豐富的腫瘤，為了減少出血，可將供瘤血管電凝切斷，在進(jìn)行瘤內(nèi)分塊切除。

1.2.2 觀察組 該組患者實(shí)施MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)。術(shù)前行MRS檢查，采用二維點(diǎn)分辨波譜分析法，參數(shù)設(shè)置：TR 2 000 ms，TE 144 ms，翻轉(zhuǎn)角90°；選擇性水激發(fā)水抑制技術(shù)，二次激發(fā)角300，半高全寬32 Hz，水抑制帶寬140 Hz，水抑制率＞96%。視野120 mm×120 mm～140 mm×140 mm，成像時(shí)間286 s，重建矩陣512×512。數(shù)據(jù)后處理，增強(qiáng)后橫斷面T1WI將腫瘤實(shí)質(zhì)、強(qiáng)化邊緣、周圍水腫組織作為感興趣區(qū)(ROI)，對側(cè)正常腦組織作為對照區(qū)，測量膽堿(Cho)、肌酸(Cr)、N-乙酰天冬氨酸(NAA)峰下面積，分別計(jì)算Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr值。術(shù)前24 h予以20%FL(生產(chǎn)企業(yè)：廣州白云山明興制藥；3 mL：600 mg；國藥準(zhǔn)字：H44023400)皮試，0.5 mL稀釋至3%，深靜脈推注5 mL，無皮疹或生命體征異常者，稀釋至1%，3 mg/kg靜脈推注；FL推注后60 min，常規(guī)開顱，暴露腫瘤，調(diào)節(jié)手術(shù)室燈光，至最佳熒光效果。激發(fā)狀態(tài)下，采用附Y(jié)ELLOW 560 nm濾光片的手術(shù)顯微鏡觀察腫瘤以及周圍水腫組織，若熒光顯影腫瘤邊界清晰，在顯微鏡下直接切除，若腫瘤邊界分辨困難，根據(jù)MRS確定的腫瘤范圍切除，瘤腔邊緣多點(diǎn)冰凍活檢，若病理提示有殘余，則對熒光部分繼續(xù)切除，至熒光消失；所有患者術(shù)后進(jìn)行4～6周期的放療聯(lián)合替莫唑胺同步化療。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)方法 比較兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)(手術(shù)時(shí)間、住院天數(shù))，腫瘤切除率，術(shù)后肢體功能運(yùn)動情況，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月生存質(zhì)量評分，以及術(shù)后隨訪情況。①切除率：術(shù)后48 h內(nèi)強(qiáng)化MRI掃描，根據(jù)殘余腫瘤體積計(jì)算腫瘤切除率，殘余腫瘤體積小于術(shù)前的10%判定為全切。腫瘤體積=腫瘤和水腫體積總和水平位垂直經(jīng)線長度×腫瘤和水腫體積總和的水平位最大直徑×腫瘤和水腫體積總和冠狀面最大高度。②生存質(zhì)量[4]：采用卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)，從日常生活能力、工作能力評估患者術(shù)后生存質(zhì)量，評分范圍0～100分，分值越高，表明患者生存質(zhì)量越佳。KPS評分＜60分為依賴級，表示日常生活無法自理，需要?jiǎng)e人照護(hù)；60～80分為半依賴級，表示生活部分自理；81～90分為非依賴級，表示生活可基本自理；91～100分，表示患者功能狀態(tài)可適應(yīng)日常生活。③術(shù)后隨訪：放化療結(jié)束后，每3個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)隨訪，若患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀則需即刻進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，由MRI增強(qiáng)掃描或二次手術(shù)病理判斷腫瘤復(fù)發(fā)情況。殘余腫瘤體積增加或出現(xiàn)大于0.175 cm3的新腫瘤病灶即定義為腫瘤進(jìn)展。患者死亡則隨訪截止。比較兩組患者腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)以及1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0專業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的圍術(shù)期指標(biāo)比較 兩組患者的手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但觀察者患者的住院天數(shù)明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的圍術(shù)期指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者的圍術(shù)期指標(biāo)比較(±s)

觀察組對照組t值P值51 29 4.97±0.16 4.91±0.95 0.442 0.660 17.22±0.85 24.68±0.73 39.650＜0.05

2.2 兩組患者的手術(shù)切除率和術(shù)后肢體功能運(yùn)動情況比較 觀察者患者的腫瘤全切率明顯高于對照組，術(shù)后偏癱或肌力下降比例明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的手術(shù)切除率和術(shù)后肢體功能運(yùn)動情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者術(shù)后生存質(zhì)量比較 觀察組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者術(shù)后生存質(zhì)量比較(±s)

表4 兩組患者術(shù)后生存質(zhì)量比較(±s)

觀察組對照組t/χ2值P值51 29 91.97±4.26 88.73±6.58 2.672 0.009 85.47±5.95 81.33±4.79 3.058 0.003 81.92±7.32 7.48±6.73 39.394 0.001

2.4 兩組患者的隨訪情況比較 兩組患者的平均PFS和1年生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的隨訪情況比較

3 討論

高級別腦膠質(zhì)瘤多數(shù)發(fā)生于幕上，手術(shù)切除范圍是手術(shù)治療后患者的生存期、生存質(zhì)量的重要影響因素[5]。當(dāng)膠質(zhì)瘤侵犯重要功能區(qū)時(shí)，由于浸潤性較高，難以辨認(rèn)其與正常腦組織的界限，而傳統(tǒng)神經(jīng)導(dǎo)航定位技術(shù)易在腦組織中移位，無法準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)對腫瘤邊界進(jìn)行定位，因此手術(shù)全切率不高，且難以有效保護(hù)周圍重要組織結(jié)構(gòu)[6]。在保護(hù)重要腦功能區(qū)的前提下，盡可能切除腫瘤組織，是延長生存期、降低致殘率、提高生存質(zhì)量的重要措施[7]。

MRS技術(shù)利用化學(xué)位移以及磁共振，分析1H、31P、23Na、13C及其化合物，觀察上述元素在體液、活體組織中的代謝物濃度，且化學(xué)特異性高[8]。NAA是反應(yīng)神經(jīng)元、軸索生存能力、密度的標(biāo)記物，其波譜最高峰在白質(zhì)、灰質(zhì)中濃度接近，大多數(shù)顱腦損傷可見其值降低；Cr合成于腎臟、肝臟，灰質(zhì)中其濃度略高于白質(zhì)，屬于相對穩(wěn)定的腦代謝標(biāo)志物，感染、腫瘤、缺氧、壞死中其濃度降低；Cho為磷脂代謝成分，白質(zhì)中濃度略高于灰質(zhì)，可反映細(xì)胞增殖，是細(xì)胞膜轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，在創(chuàng)傷、腫瘤等狀態(tài)下濃度升高[9]。MRS通過觀察分析腫瘤組織與正常腦組織代謝物濃度、濃度比值的變化，對腫瘤進(jìn)行鑒別診斷[10]。隨著腫瘤級別升高，代謝逐漸增強(qiáng)，細(xì)胞膜轉(zhuǎn)換、細(xì)胞增殖更加活躍，細(xì)胞膜合成所需Cho增加，同時(shí)神經(jīng)元損傷加強(qiáng)，故NAA呈下降趨勢，在腫瘤強(qiáng)化區(qū)，這些變化更為明顯[11]。本研究通過分析Cho/NAA等比值變化，判斷腫瘤位置，指導(dǎo)立體定向活檢，研究中發(fā)現(xiàn)，在熒光強(qiáng)度不同的腫瘤實(shí)質(zhì)中，Cho、NAA峰值不同，Cho/NAA表現(xiàn)出差異；而在熒光強(qiáng)度不同的瘤周水腫中，Cho、NAA峰值以及Cho/NAA未表現(xiàn)出明顯差異。進(jìn)一步表明：上述代謝物的代謝水平變化與膠質(zhì)瘤患者血腦屏障破壞存在一定相關(guān)性；MRS可呈現(xiàn)膠質(zhì)瘤生化代謝異常，以此發(fā)揮FL定位的作用。

FL是具有熒光特性的化合物染料，具有性質(zhì)穩(wěn)定、安全性高的特點(diǎn)。FL注射后，60%～80%在血清中與血清白蛋白結(jié)合，剩余部分是可產(chǎn)生強(qiáng)烈熒光的游離熒光素[12]。當(dāng)膠質(zhì)瘤侵襲性生長，破壞血腦屏障后，F(xiàn)L通過受損的血腦屏障，進(jìn)入被腫瘤侵襲的腦組織，發(fā)出黃色的熒光，在顯微鏡下可清晰辨別腫瘤邊界，指導(dǎo)術(shù)中腫瘤切除[13]。本研究行FL靜脈注射后，腫瘤組織被染色，顯微鏡下可觀察到腫瘤組織從中心向四周，顏色依次呈現(xiàn)深黃、黃綠、淡黃的明顯變化，腫瘤邊界更加清晰、明確，以此確定腫瘤切除范圍，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)，病理檢測與染色組織相吻合。另外，本研究根據(jù)FL熒光染色強(qiáng)度，聯(lián)合MRS定位的ROI等信息，分辨腫瘤邊界，確定手術(shù)切除范圍。手術(shù)切除過程中，腦葉塌陷可能導(dǎo)致腦移位，造成腫瘤與影像位置偏差，為了盡可能縮小熒光邊界與腫瘤代謝邊界之間的偏差，術(shù)中仍根據(jù)熒光染色強(qiáng)度確定切除強(qiáng)度，并將白光下正常腦組織與腫瘤組織質(zhì)地差異作為參照[14]。本研究選擇低劑量FL，并在YELLOW 560 nm濾光片下觀察腫瘤組織，術(shù)中顯示亮度足夠且持久。研究結(jié)果顯示，觀察組患者腫瘤全切率高于對照組，術(shù)后偏癱或肌力下降比例低于對照組，住院時(shí)間短于對照組，且術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月評分均高于對照組，表明腫瘤負(fù)荷減小后，患者術(shù)后生活質(zhì)量得以顯著改善。

MRS聯(lián)合FL導(dǎo)航手術(shù)可提高全切率，但目前尚無證據(jù)證實(shí)其顯著延長幕上高級別膠質(zhì)瘤生存期的作用。洪健等[15]的研究實(shí)施20 mg/kg FL引導(dǎo)下的顯微外科手術(shù)，結(jié)果顯示全切率顯著提升，但預(yù)后與非FL組無明顯差別。而本研究隨訪結(jié)果顯示，兩組患者PFS、1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但考慮到12個(gè)月的隨訪時(shí)間較短，尚不足以明確得出結(jié)論，受限于隨訪時(shí)間，本研究未納入更長期的生存指標(biāo)，后續(xù)將進(jìn)一步完善。