袁俊亮 徐俊 胡文立

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)約占缺血性腦卒中的20%～25%[1]，是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像學和病理綜合征。根據2013年神經影像學血管性改變報告標準(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging,STRIVE)發(fā)表的CSVD研究影像診斷標準，主要包括近期皮質下小梗死、假定血管源性的腔隙性腦梗死(lacunar infarction,LI)、假定血管源性的腦白質高信號(white matter hyperintensities,WMHs)、擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space,EPVS)、腦微出血(cerebral microbleed,CMBs)和腦萎縮[2]。CSVD臨床表現多樣化，其主要臨床特征包括認知功能損害和癡呆、步態(tài)異常、運動障礙、情感障礙、人格和行為障礙等，增加了老年人的跌倒風險和致殘性，最終可導致CSVD病人全面日常生活能力下降和死亡的發(fā)生[3]。

1 CSVD病人認知功能障礙的表征

CSVD是引起血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)最常見病因之一，其引起的血管性癡呆(vascular dementia,VaD)的比例約占2/3。CSVD存在的認知功能障礙主要表現為注意-執(zhí)行功能障礙、信息加工速度減慢、視空間障礙等[4]，而記憶功能受累相對較輕且再認功能相對保留，這可能與上述功能相關的前額葉-皮層下環(huán)路受損有關，CSVD破壞了神經元之間、前額葉皮質和皮質下中樞之間的信號傳遞，進而引起認知功能障礙的發(fā)生。此外，CSVD病人容易出現情感、行為和人格障礙，表現為淡漠、激惹、動力缺乏等表現，符合卒中后抑郁表現[5]。

2 當前CSVD病人的認知功能評價現狀

神經心理學測驗是臨床針對CSVD人群進行認知功能評估的必要工具。MMSE和MoCA是最常用的評價認知功能篩查量表。一項針對CSVD病人隨訪3年的研究中，研究者根據核磁上出現靜息性腦梗死(silent brain infarct,SBI)和WMHs定義為CSVD，并進行了4項認知測驗包括MMSE、單詞再認、數字符號代替(Digit Symbol Substitution，DSS)和Stroop色詞測驗。研究發(fā)現SBI數量與DSS和Stroop測評成績降低有關，WMHs僅與DSS有關，基線期CSVD負擔的嚴重程度與3年后認知下降的程度有關。提示基線期CSVD的嚴重程度可預測未來發(fā)生認知功能障礙的程度[6]。一項大型研究入組了121例LI和WMHs病人并隨訪36個月，發(fā)現執(zhí)行功能顯著下降，而工作記憶和加工速度下降不顯著[7]。此外，一項全新的針對CSVD合并VCI的量表，稱為簡短記憶和執(zhí)行功能測驗(Brief Memory and Executive Test,BMET)[8]，對執(zhí)行功能和信息加工速度高度敏感，AUC為0.94，明顯優(yōu)于MMSE和MoCA；當分界值定為13時，對篩查CSVD引起認知損害的敏感度為93%，特異度為76%，BMET是篩查CSVD病人認知損害的簡短敏感的神經心理學測驗[9]。

3 重視CSVD總負擔與認知功能的關系

CSVD病人的認知受損不局限于信息加工處理速度/執(zhí)行功能，可能更大范圍涉及到語言、記憶、注意和視空間結構等功能[10]。不同認知域受損可能是由于CSVD不同病灶(如WMHs、LI、腦萎縮)所導致，也有可能是受到其他因素(如年齡相關認知減退、神經退行性病理改變等)導致。基于500例LI伴WMHs病人的研究發(fā)現，相比于深部CMBs，腦葉CMBs與多項認知功能密切相關。其中額葉CMBs與注意、信息加工處理速度相關性較強，顳葉CMBs則與記憶相關性較強。CSVD不同病灶及病灶分布位置不同，其與認知功能相關性可能存在差異[11]。同時，不同病灶間(如WMHs與腦萎縮、WMHs與LI)可能也會產生協(xié)同作用。上述研究證實，除了重視CSVD 單個病灶存在的效應外，還應該全面評估CSVD不同病灶帶來的總體效應。因此，提出了“CSVD總評分/總負擔/總負荷”指標，即將CSVD不同的MRI標志物組合成一個測量指標，以期能對CSVD帶來的腦結構和功能損害進行整體水平的評估，尤其是認知功能相關的評價。2013年,Huijts等[12]首次提出了一種捕獲CSVD引起的腦損傷的新方法，包括WMHs、無癥狀性LI、CMBs和EPVS，對每一個標志物的存在分別評分，最少0分，最多4分，并發(fā)現多種不同病變同時存在的病人表現為更嚴重和更廣泛的認知功能障礙，尤其是信息處理速度和總體認知功能的下降。Staals等[13]對680例社區(qū)健康老年人使用不同MRI特征組合形成了1個總體CSVD評分，觀察結果顯示較高的CSVD評分與老年人的認知能力較低相關。此外，CSVD總負荷評分已被發(fā)現與血壓水平[14]、卒中復發(fā)[15]、運動癥狀[16]以及認知功能[17]均存在較好的相關性，能夠用于臨床疾病預后的預測。

4 亟待建立CSVD病人多維度的認知評價體系

認知障礙評價的基本內容包括：執(zhí)行功能、語言、視空間以及記憶。信息加工處理速度減慢、注意/執(zhí)行功能障礙被認為是CSVD認知功能障礙最為突出的臨床特征，相比較而言，其記憶功能和語言功能相對保留[18]。應對CSVD病人進行全面的認知功能評估，包括記憶功能、執(zhí)行/注意功能、語言功能、視空間結構功能、日常生活能力及精神行為等，著重進行注意/執(zhí)行功能的評估[19-20]。

然而，前期基于人群的前瞻性隊列研究多采取MMSE、MoCA 等認知篩查工具，但在診斷認知功能障礙方面，這些常規(guī)量表靈敏度不夠，特異性不強，部分量表還可能存在天花板和地板效應，有些量表還存在明顯的局限性；同時CSVD相關的認知障礙多為皮層下結構受損導致的認知損害，異質性相對較大，采取單一的量表評估難以精確反映其認知特征。因此，針對CSVD認知表征的描述依賴于系統(tǒng)的多維度認知功能評測。選擇何種用于評估CSVD人群認知功能的神經心理學工具是目前研究的熱點。

既往大型的CSVD隊列研究為我們開展規(guī)范化的CSVD認知評價提供了非常有意義的指導工具。首先，腦白質疏松和殘疾研究(Leukoaraiosis And Disability，LADIS)為基于11個歐洲中心的前瞻性研究(n=639,年齡65～84歲)，該研究主要目的是探討老年人WMHs與生活致殘、癡呆、抑郁、尿便障礙、步態(tài)異常等的相關性，并首次嘗試提出了可能用于多中心CSVD認知評估方案。LADIS 研究采取了斯特魯色詞測驗(Stroop Color-Word Test,SCWT)、連線實驗(Trial making test,TMT)、血管性癡呆評估量表-認知分量表(VaDAS-Cog)、California詞語學習測驗(Californiaverbal learning test,CVLT)等靈敏的認知工具[21-25]。

其次，2006 年開展的拉德堡德大學彌散張量與磁共振成像隊列(RUN DMC)研究，是一項對非癡呆CSVD老年人(n=503，50～85歲)的前瞻性隊列研究，也是基于影像學上任何程度的WMHs/LI來進行病人招募，所有參與者均接受了T1加權磁化強度預備梯度回波序列(T1-MP RAGE)、液體衰減反轉恢復序(FLAIR)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)掃描和Rey聽覺語言學習測試。但其認知評估方案針對不同認知域進行了量表的組合[26]。

其次，前瞻性的觀察研究SCANS招募了115例伴有LI和WMHs的認知障礙病人，并進行神經心理評估(如認知、冷漠、抑郁、生活質量)和多模態(tài)MRI，主要探索癥狀性CSVD病人腦影像學變化及其與臨床指標的相關性。發(fā)現CSVD中執(zhí)行功能的獨立預測因子是LI數量和DTI中正常出現腦白質的擴散率，信息加工速度的獨立預測因子為LI數量和腦萎縮[27]。

最后，皮質下小卒中二級預防(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes,SPS3)研究是在8個國家進行的一項隨機多中心臨床試驗(n=3000)，2×2的析因設計，旨在為減少卒中復發(fā)、認知能力下降和嚴重血管事件制定策略。主要終點事件是卒中復發(fā)時間，并對每個干預措施分別進行分析；次要終點事件是認知能力下降和主要血管事件。SPS3初步研究結果表明，在卒中后隨訪5年發(fā)現，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療在較高(130～149 mmHg)和較低(<130 mmHg)的血壓控制水平下均沒有對皮層下認知功能有顯著改善，近期腔隙性腦卒中病人的認知功能不受短期雙重抗PLT治療或血壓降低的影響[28]。

5 量表評估的注意事項

首先，評估人員需要接受該量表專業(yè)培訓。其次，認知評估需考慮腦血管病本身所導致的感覺、運動、視聽和語言等功能障礙以及譫妄、淡漠等神經精神癥狀對認知和日常生活能力的影響，要鑒別出認知成分對功能障礙的貢獻。再次，可以進行階段性的認知評定，定期(如每3個月)進行認知功能的評估隨訪。此外，注意測查用的量表要有不同年齡不同文化背景的常模，那種將國外量表翻譯過來直接使用的方法是不恰當的。應該注意的是每個相關功能的檢查應該進行2～3個不同的檢測。許多神經心理檢查會同時涉及多項認知功能，常常只是側重點不同。建議采用血管性認知損害分類共識研究(Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study,VICCCS)共識VCI核心認知領域評估中文修訂方案，見表1[29]。

表1 根據VICCCS共識VCI核心認知領域評估中文修訂方案

6 小結及展望

綜上所述，對CSVD病人的認知評估應進行完整的神經心理評估，至少評估注意/執(zhí)行功能、記憶、語言和視空間功能等4個核心認知域。CSVD病人存在認知功能障礙，當前還存在許多懸而未決的問題亟待解決。(1)極少數研究發(fā)現,CSVD病人認知功能損害并不顯著[30]，CSVD損傷的閾值或者CSVD總負擔到什么樣的嚴重程度會引起認知功能障礙，目前尚無定論；目前CSVD總負擔評價體系尚未完全建立(如四分法、六分法等)[13]。(2)CSVD是如何選擇性損害注意-執(zhí)行功能、信息加工速度、記憶和視空間等維度？這些認知功能損害與臨床癥狀及長期預后的關系是怎么樣的？(3)CSVD亞型中的EPVS與認知功能的關系，目前尚無明確的定論。(4)上述CSVD潛在的腦結構網絡和腦功能網絡改變模式與認知功能損害的關系目前也尚不清楚。(5)目前中國 CSVD研究領域尚缺乏一些標準化的成套認知評估方案。因此，在注意、記憶、執(zhí)行功能、信息加工處理速度、語言、視空間功能與情緒等不同認知域選擇一些量表進行整合，形成一套中國CSVD多維度多層次的神經心理學評估方案迫在眉睫，也亟待建立一套適合中國人群的CSVD認知評價體系和VCI防控網絡。