廖騰火生 丁文州(浙江美諾華藥物化學有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

甲磺酸達比加群酯(通用名：Dabigatran Etexilate Mesylate，商品名：泰畢全/Pradaxa)是勃林格殷格翰(BI)研發(fā)的口服抗凝藥，也是華法林后50 多年來首個被FDA 批準的新型口服抗凝藥，被用作華法林的替代品。該藥物于2008 年4 月在首先在德國上市，美國市場獲得批準為2010 年。該藥物發(fā)揮抗凝效果的基理是通過特異性和選擇性地阻斷凝血酶(游離型或結(jié)合型)的活性實現(xiàn)的。該藥物給藥方便，可以直接口服，同時藥效強效以及不需要儀器對患者進行特殊用藥監(jiān)測、以及與其他藥物相互作用少等特點，是抗凝血治療以及潛在致死性血栓預防治療的一項重大成果。該藥口服經(jīng)胃腸吸收后，在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為可以直接抗凝血活性的達比加群，與凝血酶的纖維蛋白結(jié)合于特異結(jié)合位點，破壞纖維蛋白原裂解，直接不產(chǎn)生纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡的最后步驟及血栓形成，達到抗凝血的目的。

甲磺酸達比加群酯的化學結(jié)構(gòu)式如下：

目前甲磺酸達比加群酯因其療效確切、安全性較高，已成為臨床應用量較高的新型口服抗凝藥，近年來臨床應用越來越廣泛，國際市場銷售額也不斷上升。甲磺酸達比加群酯上市后，僅用幾年時間其全球銷售收入就已超過15 億美元。2013 年3月，達比加群酯獲NMPA 批準在中國上市，用于成年非瓣膜性心房顫動患者的卒中和全身性栓塞預防，劑型為膠囊劑，如今該藥業(yè)已納入我國乙類藥品醫(yī)保藥品報銷目錄?？偠灾_比加群酯將會以其性能優(yōu)異和副作用小的特點不斷拓展市場空間，市場前景非?？春谩?/p>

甲磺酸達比加群現(xiàn)公開的合成工藝有很多，但從起始原料與關(guān)鍵的反應步驟考查大致可以歸為以下制備路線：

路線一以化合物I(見圖1）與甘氨酸發(fā)生環(huán)合反應，與草酸生成草酸鹽化合物II。對鹵代苯腈在催化劑催化條件下與氨水進行氨解得到對鹵代苯肟，再與氯甲酸正己酯縮合成化合物V?；衔颕I 的草酸鹽與化合物V 經(jīng)縮合、再與甲磺酸成鹽得到甲磺酸達比加群酯。反應式如下。該合成路線在山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司申請專利中(專利申請?zhí)枺篊N201610126079.1)中描述了該制備工藝。

路線二以化合物I 與化合物II(見圖2)發(fā)生環(huán)合反應，生成化合物III。化合物III 在鈀炭催化氫化下被還原生成肟中間體化合物IV。化合物IV 與氯甲酸正己酯在堿性條件下縮合生成化合物V，即達比加群酯。達比加群酯與甲磺酸成鹽得到化合物VI，即甲磺酸達比加群酯。反應式如下。該合成路線由貝林格爾.英格海姆國際有限公司開發(fā)成功，并在專利(專利申請?zhí)枺篊N200680048894.5）中描述了該制備工藝。

我們采用的工藝為以為3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯鹽酸鹽原料，在甲苯與碳酸鈉水溶液中，游離成胺，非均相條件下滴加氯甲酸正己酯反應獲得達比加群酯。通過在無水丙酮中達比加群酯與甲磺酸成鹽結(jié)晶的方法，可以高收率地得到甲磺酸達比加群酯。技術(shù)路線如圖3。

圖1

圖2

圖3

1 實驗內(nèi)容

1.1 實驗儀器及試劑

甲磺酸達比加群酯合成中所要用到的儀器包括：LCMS質(zhì)聯(lián)用儀、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀GCMS-TQ8040、X-單晶衍射儀APD2000PRO、安捷倫1200 液相色譜儀、安捷倫氣相色譜儀7890 等。甲磺酸達比加群酯合成中所要用到的試劑包括：3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯鹽酸鹽、氯甲酸正己酯、碳酸鈉、水、丙酮和甲基磺酸等。

1.2 試驗方法

在100mL 三口瓶中加入3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲 基-N-(吡 啶-2-基)-1H-苯 并[D] 咪 唑-5-甲 酰 胺) 丙 酸乙酯鹽酸鹽 4g，丙酮60mL，水44mL 攪拌固體溶解，再碳酸鉀7.5g。在降溫至7℃左右。滴加由8mL 丙酮與1.7mL 氯甲酸正己酯組成的混合溶液，控制溫度在7℃左右，15min 滴加結(jié)束。在7℃反應。反應液先澄清，隨反應進行有白色固體析出，反應1h TLC 檢測(二氯甲烷：乙醇10:1 檢測Dab-8；二氯甲烷：乙醇=4:1 檢測Dab-7)。反應結(jié)束攪拌1h 后過濾，固體用預冷的丙酮：水=18:15 混合溶劑5mL×2 洗滌，固體30℃干燥。得4.5g。在150mL 三口瓶中加入10g Dab-8，60mL 丙酮，加熱至45℃全溶，澄清(如不澄清需過濾)。降溫至25℃，有固體析出。滴加1mL 甲磺酸與10mL 丙酮的混合液，5min 滴加結(jié)束。隨著甲磺酸滴加固體全部溶解后析出淡黃色固體。在25℃攪拌1h 后過濾，固體用1mL×3 丙酮洗滌。真空40℃干燥4h 得10g 淡黃色固體，含量達到99.7%，總收率87%。

2 結(jié)果分析

文獻報道的工藝通常使用DABA-1 與氯甲酸正己酯在均相條件下進行縮合反應完成后，使用有機縛酸劑，再進行后處理得到達比加群。文獻工藝除雜效果差，所得產(chǎn)品的收率低。另外工藝產(chǎn)生的三廢量大、廢水中COD 高，三廢處理費用高。相比于文獻報道的工藝，本次創(chuàng)新工藝中使用DABA-1 與氯甲酸正己酯在甲苯和水的兩相體系中進行縮合反應，副反應少，消耗氯甲酸正己酯少，產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率高，降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。反應后產(chǎn)品直接從體系中析出，易于分離，所得產(chǎn)品收率高，雜質(zhì)少，質(zhì)量好，三廢量少、廢水易處理。

3 工藝優(yōu)化

(1)開發(fā)了甲磺酸達比加群酯的合成工藝，在乙腈與水中，3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯鹽酸鹽與氯甲酸正己酯反應直接析晶，丙酮中結(jié)晶獲得中間體，再與甲磺酸成鹽獲得甲磺酸達比加群酯。該方法的反應條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，后處理簡單，更加綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)通過在丙酮中達比加群酯與甲磺酸成鹽結(jié)晶的方法，可以高收率地得到甲磺酸達比加群酯。所得產(chǎn)品雜質(zhì)含量非常少，達到中國藥典(ChP)、歐洲藥典(EP)和美國藥典(USP)的質(zhì)量要求。通過研究在丙酮中結(jié)晶獲得了純度高，晶型穩(wěn)定和粒度分布均勻的API 產(chǎn)品。解決了產(chǎn)品穩(wěn)定性差、生物活性差的弱點，特別適應了制劑生產(chǎn)時對API 物化性質(zhì)嚴格苛刻的高要求。

4 結(jié)語

從甲磺酸達比加群酯的整個合成過程來分析，如果以3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯鹽酸鹽、氯甲酸正己酯為起始原料，碳酸鈉為縛酸劑，水和甲苯為非均相溶劑，其產(chǎn)品的總收率可保持在87%以上。此外，與現(xiàn)有方法相比優(yōu)化后的加工技術(shù)可以對原料、溶劑、縛酸劑和合成方法進行技術(shù)創(chuàng)新、簡化操作，大幅度提高收率，保證了經(jīng)濟效益的同時還保護了環(huán)境。