敬新蓉 付瑩穎 鄧雪春

（西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院，四川 成都 610061）

鼻咽癌（NPC）作為一種發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性腫瘤，是耳鼻咽喉科惡性腫瘤之首，同時具有一定的地域性特點，一般以南方地區(qū)最為多見，發(fā)病率高達(dá)30/10萬～50/10萬［1］。絕大多數(shù)NPC患者對放射線療法（RT）具有中度敏感性，因此RT就成為治療NPC的首選治療方法，雖然隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，RT的治療范圍及計量越來越精準(zhǔn)，但在RT的整個過程當(dāng)中，依然會損傷病灶區(qū)域附近的正常組織［2］。放射性口腔黏膜炎（RIOM）作為一種NPC患者接受RT治療的常見早期不良反應(yīng)，以病灶局部及周圍的口腔黏膜組織出現(xiàn)紅斑、糜爛、潰瘍等臨床表現(xiàn)最為多見，造成局部疼痛、吞咽困難、不能自主吞咽飲食與飲水等問題，從而影響患者的總體治療情況［3］。同時據(jù)不完全統(tǒng)計，約有97%以上的NPC患者在接受RT治療時會發(fā)生不同程度的RIOM，且在放療劑量60～70 Gy時，約有85%的NPC患者會出現(xiàn)3～4級的RIOM［4］。近年來隨著中醫(yī)藥研究的逐步深入，其臨床應(yīng)用范圍也日益廣泛，且在治療腫瘤類疾病時也取得了一定程度上的臨床療效，并能在減少西醫(yī)藥物不良反應(yīng)的前提下，改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期［5］。基于以上多種原因，筆者開展了自擬清熱利咽湯治療RIOM療效觀察的研究，旨在評價此種治療方式的可行性及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷參照《臨床腫瘤內(nèi)科學(xué)（第6版）》［6］對于NPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《放射性口腔炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》［7］對于RIOM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)五官科學(xué)》［8］對于口瘡（脾胃積熱證）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相應(yīng)的診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；入院時患者經(jīng)病理學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查，或影像學(xué)結(jié)合特異性腫瘤標(biāo)記檢查確診；年齡在18周歲以上，且病情能夠得到控制，KPS評分大于50分；近7 d內(nèi)未服用任何相關(guān)藥物；神志清楚，能配合本項目研究、治療期間內(nèi)可配合各項評價量表、問卷的評估并簽署《知情同意書》；本研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。排除標(biāo)準(zhǔn)：未有明確診斷者；對本項研究所需藥物過敏者；合并有明顯的精神狀態(tài)異常者；處于妊娠或哺乳期者；未按醫(yī)囑完成全部療程治療或收集的資料不全而影響療效或安全性判定者；自行退出及研究過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.2 臨床資料 選取2017年5月至2019年4月就診于本院的RIOM患者74例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與治療組各37例。觀察組年齡43～72歲，平均（54.35±9.23）歲；生活質(zhì)量評分（KPS）［9］50～80分，平均（55.37±11.48）分；體力狀況評分（ZPS）［9］1～3分，平均（1.73±0.59）分；腫瘤臨床分期（TNM分期［9］），Ⅱ期4例，Ⅲ期20例，Ⅳ期13例；NPC病理學(xué)分型，分化型22例，非分化型15例；接受化療者17例。對照組年齡39～75歲，平均（56.72±17.98）歲；KPS評分50～80分，平均（56.91±12.32）分；ZPS評分 1～3分，平均（1.68±0.71）分；TNM分期，Ⅰ期為1例，Ⅱ期為5例，Ⅲ期為21例，Ⅳ期為10例；NPC病理學(xué)分型，分化型為25例，非分化型為12例；接受化療者21例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）放射線治療方案（采用國際標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)強放射治療的方案IMRT）。放射治療機為醫(yī)用電子直線加速器［美國VARIAN，ix系列］，多葉準(zhǔn)直器［美國VARIAN，MLC-60型號］，錐形束投照計算機重組斷層影像設(shè)備［意大利New Tom，1118EC型號］。放療劑量為1.80～2.18 Gy/次，每周5次，總劑量為66～72 Gy；若經(jīng)病理學(xué)檢查顯示頸部淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移灶，則根治總劑量為60～66 Gy，頸部淋巴結(jié)不存在轉(zhuǎn)移灶，則預(yù)防總劑量為50～58 Gy。同期化學(xué)方案（采用TP方案）：紫杉醇第1日注射劑量為120 mg，第8日注射劑量為90 mg，奈達(dá)鉑第2～4日注射劑量為40 mg，共治療2周。2）對照組。（1）健康指導(dǎo)：在RT治療前給予口腔衛(wèi)生指導(dǎo)、菌斑控制的健康宣教、牙周的齦上潔治及齦下刮治，治療所有齲齒，并拔除所有沒有保留價值及影響放射療效的病齒，禁食辛辣刺激性食物。（2）藥物治療：給予全組患者康復(fù)新液（四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)）進(jìn)行含漱，每次5 mL，每日3次。（3）混合治療液：由地塞米松磷酸鈉注射液（江西國藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)）5 mg、硫酸慶大霉素注射液（國藥集團容生制藥有限公司生產(chǎn)）2 mL、適量0.9%氯化鈉注射液所組成，以混合溶液進(jìn)行含漱，每次5 mL，每日1次。注意：兩者含漱需交替進(jìn)行，且在每次含漱前，需要用0.9%氯化鈉注射液清潔口腔。3）觀察組。在對照組治療的基礎(chǔ)上口服自擬清熱利咽湯：人工牛黃（粉）1 g，連翹15 g，山慈菇10 g，黃芩20 g，梔子10 g，紫花地丁15 g，蒲公英10 g，三七（粉）4 g，延胡索10 g，白術(shù)20 g，澤瀉15 g，炙甘草10 g。每日1劑，水煎300 mL，早晚各服1次，且在服藥前，需要以中藥液進(jìn)行含漱，每次5 min，并在其含漱之前將人工牛黃（粉）與三七（粉）放入口腔，以藥液進(jìn)行沖服。兩組患者均以10 d為1個療程，共治療3個療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候評分［10］：主要癥狀包括局部疼痛、紅腫、潰瘍、乏力、出血5類，每種癥狀按照其病情嚴(yán)重程度分成4個等級，無癥狀，計0分；輕度癥狀，計2分；中度癥狀，計4分；重度癥狀，計6分。2）生活質(zhì)量評分（QOL評分［7］）：分為食欲、精神、日常生活等12個方面，每項評分從1～5分，1分表示完全影響，5分表示無影響，而各項得分越低表明對患者的生活質(zhì)量影響越重。3）生化指標(biāo)：包括血清乏氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），兩者均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測定。4）臨床主要癥狀恢復(fù)時間：包括口腔局部癥狀消失時間（疼痛、潰瘍、紅腫等）、全身性癥狀消失時間（乏力、惡心、失眠等）、重癥癥狀消失時間（牙齦出血、鼻出血、咯血等）。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)文獻(xiàn)［11］擬定。顯效：口腔局部疼痛、潰瘍、紅腫等癥狀改善明顯，且潰瘍面積減少≥50%。有效：口腔局部疼痛、潰瘍、紅腫等癥狀較前部分改善，且潰瘍面積減少≥30%，＜50%。無效：口腔局部的癥狀均未見明顯改變，甚至加重，且潰瘍面積減少＜30%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、百分比進(jìn)行統(tǒng)計描述；采用t檢驗或χ2檢驗比較兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分、QOL評分、血液相關(guān)生化指標(biāo)、西醫(yī)臨床療效、臨床主要癥狀恢復(fù)時間等情況。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分的比較 見表1。兩組中醫(yī)證候評分均較治療前降低（P＜0.05或P＜0.01），且在第2療程與第3療程完成時，觀察組評分均要低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05，??P＜0.01；與對照組同時期比較，△P＜0.05。下同

組 別 時間 疼痛 紅腫 潰瘍 乏力 出血治療前第1療程第2療程第3療程治療前第1療程第2療程第3療程觀察組（n=37）對照組（n=37）3.74±1.15 3.13±1.02 2.18±0.75△0.37±0.06**△3.81±1.21 3.33±1.07 2.73±0.87 1.38±0.54*3.84±1.21 3.21±1.08 2.27±0.81△0.41±0.09**△3.77±1.18 3.41±1.09 2.84±0.91 1.52±0.61*3.79±1.23 3.24±1.11 2.31±0.84△0.44±0.11**△3.83±1.26 3.47±1.16 2.92±0.94 1.48±0.59*3.52±1.34 3.07±1.22 2.08±0.58△0.31±0.05**△3.48±1.41 3.21±1.25 2.53±0.64 1.27±0.33*4.07±1.69 3.63±1.34 2.47±0.89△0.53±0.12**△3.96±1.64 3.71±1.48 3.05±1.08 1.68±0.73*

2.2 兩組治療前后QOL評分比較 見表2。兩組患者食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活評分均較治療前提高（P＜0.05或P＜0.01）。且在第2療程與第3療程完成時，觀察組評分均高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后QOL評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后QOL評分比較（分，±s）

組 別 時 間 食欲 精神 睡眠 疲乏 日常生活治療前第1療程第2療程第3療程治療前第1療程第2療程第3療程觀察組（n=37）對照組（n=37）2.45±0.69 3.15±0.58 3.87±0.67△4.64±0.71**△2.53±0.72 2.93±0.64 3.37±0.69 3.74±0.77*2.63±0.49 3.31±0.53 3.93±0.55△4.55±0.58**△2.59±0.45 2.92±0.51 2.44±0.57 3.82±0.47*2.53±0.81 3.24±0.72 3.92±0.74△4.61±0.79**△2.47±0.76 2.89±0.72 3.35±0.75 3.79±0.78*2.41±0.57 3.07±0.62 3.68±0.64△4.39±0.61**△2.47±0.65 2.78±0.57 3.19±0.62 3.56±0.64*2.58±0.64 3.22±0.53 3.86±0.57△4.51±0.59**△2.55±0.63 2.91±0.58 3.35±0.62 3.72±0.68*

2.3 兩組治療前后臨床血液指標(biāo)比較 見表3。經(jīng)過全部治療后，與治療前相比，兩組患者的HIF-1α與VEGF水平均有較大幅度的降低（P＜0.01），且觀察組的降低程度均要優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后臨床血液指標(biāo)比較（ng/L，±s）

表3 兩組治療前后臨床血液指標(biāo)比較（ng/L，±s）

組別觀察組（n=37）對照組（n=37）時間治療前治療后治療前治療后HIF-1α 8.93±2.37 6.16±1.51**△8.87±2.24 4.84±1.46*VEGF 81.54±13.52 55.58±11.14**△82.46±14.44 23.79±6.39*

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。觀察組顯效率與總有效率均高于對照組（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.5 兩組臨床癥狀恢復(fù)時間比較 見表5。只統(tǒng)計兩組患者經(jīng)治療后西醫(yī)臨床療效顯示為顯效的病例時，在口腔局部癥狀、全身性癥狀、重癥癥狀這3類臨床癥狀恢復(fù)時間均早于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組臨床癥狀恢復(fù)時間比較（d，±s）

表5 兩組臨床癥狀恢復(fù)時間比較（d，±s）

組別觀察組對照組n 29 13口腔局部癥狀13.15±2.58△17.93±3.92全身性癥狀12.24±2.22△15.83±3.53重癥癥狀11.43±1.94△14.94±3.39

3 討 論

在中醫(yī)學(xué)的認(rèn)識中，并沒有RIOM的準(zhǔn)確記載，一般根據(jù)其最主要的臨床特點將其等同于“口瘡”進(jìn)行辨證論治，但其兼癥又與“口瘡”的證候特點并未完全契合，可在“癌病”“咯血”“痛證”等范疇內(nèi)有所體現(xiàn)，歷代醫(yī)家對其病名雖未有統(tǒng)一的認(rèn)識，但在其病因、治法、方藥等方面均對其作出了較為豐富論述［9］。現(xiàn)代中醫(yī)也多受其影響，同時由于病因的不同將其分為多種證型，其病機主要是由于濕、熱、毒之邪，內(nèi)侵而入，蘊結(jié)臟腑，日久積漸，循經(jīng)而上發(fā)為本病，同時在其多種分型中，又以脾胃積熱型口瘡與RIOM的描述最為接近［12］。而筆者認(rèn)為，對于多數(shù)就診的RIOM患者，由于其均存在長時間的NPC病史，因此其病機會以本虛為基礎(chǔ)（素體陰虛，勞累過度或病久虧虛，陰液虧耗過甚，虛火旺盛，上炎口腔），標(biāo)實為發(fā)病條件（濕熱侵襲，內(nèi)聚心脾，日久化毒，黏膜損傷，毒邪乘機侵襲，使肌膜潰爛成?。?，內(nèi)外因素相互錯雜而成，因此其治法應(yīng)遵循“標(biāo)本兼治”的原則，需兼顧虛實兩方面因素，既要重視“標(biāo)實”的濕、熱、毒之邪，又要重視“本虛”的心、脾、陰、陽之虧虛，兩者并用并重，不可忽視任何一方面。

在自擬清熱利咽湯的組成上，以牛黃（人工）為君藥，其味苦甘而性涼，有清熱解毒、豁痰開竅、涼肝息風(fēng)之效，是治療熱病神昏、咽喉腫痛、口舌生瘡的常用之品。同時藥物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，牛黃中有效成分能夠起到抑制炎癥（可以通過抑制HIF-1α與VEGF的分泌與表達(dá)，達(dá)到恢復(fù)局部微循環(huán)，減少炎癥損傷的目的）、強效鎮(zhèn)痛（可以通過改變Ca2+內(nèi)流與神經(jīng)元極性，達(dá)到改變突觸受體與細(xì)胞膜的電位，降低神經(jīng)興奮性，抑制疼痛的目的）、加快潰瘍愈合（可以通過加快上皮細(xì)胞生長，達(dá)到改善局部血液循環(huán)，加快潰瘍面的愈合的目的）等作用［13］；以連翹與山慈菇為臣藥，既可助君藥清熱解毒之力，又可起到消癰散結(jié)之效，以清除NPC患者內(nèi)有毒熱之基礎(chǔ)；以黃芩、梔子、紫花地丁、蒲公英、三七、延胡索、白術(shù)、澤瀉為佐藥，其中黃芩與梔子兩藥合用，以達(dá)通瀉三焦之火、引火下行之效，而紫花地丁與蒲公英兩藥合用，以達(dá)消癰散結(jié)、行氣止痛之效，而三七與延胡索兩藥合用，以達(dá)活血化瘀、止血止痛之效，白術(shù)與澤瀉兩藥合用，以達(dá)溫補脾陽、健脾祛濕之效；以炙甘草為使藥，既可解除諸藥峻毒之性，又可調(diào)和諸藥之性［14］。本方諸藥相互配合使用，可溫補脾陽、健脾祛濕，以達(dá)扶正之效，又可清熱解毒、消癰散結(jié)，以達(dá)祛邪之功。

同時本項研究亦證實，觀察組采用的治療方式，在治療RIOM時，在中醫(yī)證候評分、QOL評分、血液相關(guān)生化指標(biāo)、西醫(yī)臨床療效、臨床主要癥狀恢復(fù)時間方面，均要優(yōu)于單純應(yīng)用西醫(yī)藥物治療的對照組，而中藥湯劑與西藥兩者的臨床療效各有側(cè)重，兩者結(jié)合療效更為顯著，值得臨床推廣。但在本次臨床研究中，依然存在諸如中藥化學(xué)成分復(fù)雜、臨床病例數(shù)量偏少、中藥精準(zhǔn)劑量難以把握等問題，仍需在今后的研究中繼續(xù)擴大樣本量，進(jìn)行多因素與多水平控制下的分層研究，并進(jìn)行量、時、效等問題的深入研究。