劉荃樂(lè) 黃滿花 陳百堅(jiān) 李晨曉 丁邦晗

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

登革熱是登革病毒引起的，主要由埃及伊蚊或白伊蚊傳播的急性傳染病。本病好發(fā)于夏秋季，患者多為青壯年，廣泛流行于熱帶及亞熱帶地區(qū)。登革熱的主要臨床表現(xiàn)是高熱、頭痛、全身肌肉關(guān)節(jié)疼痛、消化道癥狀、皮疹、出血等。目前對(duì)本病尚無(wú)確切有效的病原治療，主要采取降溫、補(bǔ)液等支持及對(duì)癥治療措施。本病當(dāng)屬中醫(yī)之“溫疫”范疇，因感受疫癘毒邪而發(fā)病，多用清熱解毒中藥治療，并取得良好臨床療效。現(xiàn)將多年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，分析中醫(yī)藥治療登革熱用藥特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)屬于臨床研究；研究對(duì)象必須明確診斷為登革熱；研究有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；研究必須以中藥（單味中藥、復(fù)方、中成藥）為主要治療方法，且研究證明治療有效。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：病例報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、回顧性研究及綜述類文獻(xiàn)；中醫(yī)治療方法配合中藥外洗、穴位貼敷、針灸、刮痧、推拿等；研究中方藥或中成藥未寫(xiě)明藥物組成者；重復(fù)發(fā)表或內(nèi)容相似的文獻(xiàn)，保留論述較為全面的1篇。

1.2 檢索方式 選取“登革熱”和“中醫(yī)”或“中藥”或“中藥治療”或“中醫(yī)治療”為檢索詞，在CNKI、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索1990年1月至2019年7月的文獻(xiàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。最終篩選出35篇關(guān)于中醫(yī)藥治療登革熱的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化 參照《中華人民共和國(guó)藥典》及《中藥學(xué)》，將文獻(xiàn)中藥物的名稱加以統(tǒng)一規(guī)范。參照《中國(guó)登革熱臨床診斷和治療指南》，將文獻(xiàn)中未歸類或相似的證型進(jìn)行統(tǒng)一。

1.4 建立數(shù)據(jù)庫(kù) 文獻(xiàn)資料是各醫(yī)家針對(duì)不同數(shù)量與證型的患者治療，運(yùn)用文獻(xiàn)邏輯學(xué)和信息定量統(tǒng)計(jì)法，把每一篇原始資料當(dāng)作一個(gè)記錄，對(duì)文獻(xiàn)中所出現(xiàn)的中藥均設(shè)為二值變量，出現(xiàn)的賦值為1，沒(méi)有出現(xiàn)的中藥賦值為0，采用創(chuàng)建基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析 將文獻(xiàn)中出現(xiàn)的證型、方名、藥名等數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入處理，應(yīng)用Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫(kù)。應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行頻次分析和聚類分析，聚類分析將距離最近的聚類對(duì)象合并為一類，并計(jì)算出與其他各類之間的距離，最終得出聚類圖。應(yīng)用SPSS Clementine軟件，選擇Apriori節(jié)點(diǎn)建模，并網(wǎng)絡(luò)圖形化各合并藥物的關(guān)聯(lián)性情況，最小支持度設(shè)置為10.0%，最小置信度設(shè)置為60.0%，提升度＞1，最終生成關(guān)聯(lián)規(guī)則圖。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)藥治療登革熱的單味中藥頻次分析 研究文獻(xiàn)涉及153味中藥，使用總頻次為40 980次，使用頻次最多的是甘草，在35篇文獻(xiàn)中共出現(xiàn)2 696次，占比6.60%；連翹位于第2位，出現(xiàn)2 583次，占比6.30%；銀花位于第3位，出現(xiàn)2 193次，占比4.40%；其中出現(xiàn)次數(shù)前50位的中藥詳見(jiàn)表1，圖1。

圖1 中藥治療登革熱的中藥出現(xiàn)頻次

2.2 高頻藥物聚類分析 對(duì)本次研究出現(xiàn)頻次前20位中藥進(jìn)行分層聚類分析，得到頻次聚類柱狀圖和樹(shù)狀圖，詳見(jiàn)圖2～圖3。通過(guò)聚類分析，治療登革熱的藥物組合有B1（柴胡、人參、甘草、連翹、葛根、半夏）；B2（水牛角、梔子、黃芩、知母、大青葉、板藍(lán)根、石膏）；B3（白茅根、生地黃、銀花、牛蒡子、竹葉）；B4（赤芍、牡丹皮、白茅根、生地黃）；分別對(duì)應(yīng)小柴胡湯/柴葛解肌湯、清瘟敗毒飲、銀翹散和犀角地黃湯的常用藥，詳見(jiàn)表2。

表1 中醫(yī)藥治療登革熱出現(xiàn)頻次前50位的中藥

圖2 中醫(yī)藥治療登革熱的聚類分析柱狀圖

圖3 中醫(yī)藥治療登革熱的聚類分析樹(shù)狀圖

表2 中醫(yī)藥治療登革熱的藥物組合

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)本次研究出現(xiàn)頻次前15位的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得到關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，見(jiàn)圖4。關(guān)聯(lián)性如下：C1連翹-葛根；C2知母-板藍(lán)根-大青葉-石膏；C3水牛角-梔子-黃芩；C4銀花-白茅根；C5柴胡-人參；C6赤芍-牡丹皮。

圖4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討 論

登革熱屬于急性傳染性疾病，登革病毒經(jīng)伊蚊叮咬進(jìn)入人體。該病好發(fā)于熱帶及亞熱帶地區(qū)，在我國(guó)主要發(fā)生在東南沿海地區(qū)，2013年至2017年，云南、廣東、河南、山東等省均暴發(fā)過(guò)登革熱疫情［1-4］。目前登革熱尚無(wú)明確有效的特效治療，治療措施為一般處理和對(duì)癥支持治療等。近現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為其屬于溫病學(xué)范疇，相當(dāng)于“溫疫”“暑濕”或“暑溫”，病機(jī)為外感疫毒，毒邪熾盛而發(fā)熱，內(nèi)熱迫血妄行而出血，熱邪耗氣傷津?qū)е缕渌K腑變證［5］。大量臨床研究證明中醫(yī)藥治療登革熱具有良好的臨床療效，許多醫(yī)家以清熱解毒祛濕為治療大法可有效改善登革熱癥狀［6-9］?！吨袊?guó)登革熱臨床診斷和治療指南（2018年）》［10］將其病程分為3期：發(fā)熱期、極期和恢復(fù)期，并推薦相應(yīng)的治療中藥。

通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)中治療登革熱的單味中藥頻次分析，使用頻率前5位的中藥是甘草、連翹、銀花、赤芍、板藍(lán)根。以上中藥均具有清熱解毒之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明甘草具有抗炎抑菌、抗腫瘤、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用［11］。丁曉彥等［12］總結(jié)了金銀花-連翹藥對(duì)具有抗菌、抗病毒、抗炎解熱的作用。赤芍的主要有效成分是赤芍總苷，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、減少耐藥蛋白和基因表達(dá)、抗血小板聚集、延長(zhǎng)血栓形成時(shí)間、降低血液黏稠度等作用［13］。板藍(lán)根具有抑制病毒、細(xì)菌，解熱消腫，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等作用［14］。

通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中治療登革熱出現(xiàn)頻次前20位中藥進(jìn)行分層聚類分析，得到藥物組合有B1（柴胡、人參、甘草、連翹、葛根、半夏）；B2（水牛角、梔子、黃芩、知母、大青葉、板藍(lán)根、石膏）；B3（白茅根、生地黃、銀花、牛蒡子、竹葉）；B4（赤芍、牡丹皮、白茅根、生地黃），分別對(duì)應(yīng)小柴胡湯/柴葛解肌湯、清瘟敗毒飲、銀翹散和犀角地黃湯的常用藥。小柴胡湯出自《傷寒論》，為和解少陽(yáng)代表方；柴葛解肌湯出自《傷寒六書(shū)》，具有解肌清熱之功效；兩方均適用于登革熱發(fā)熱期；柴胡透邪退熱解表，人參扶正祛邪，半夏降逆止嘔，葛根外透肌熱、內(nèi)清郁熱，甘草調(diào)和藥性。現(xiàn)代藥理研究顯示小柴胡湯可以抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫［15］。清瘟敗毒飲出自《疫疹一得》，主治瘟疫熱毒所致之氣血兩燔證，適用于登革熱極期；水牛角清熱涼血解毒，梔子、黃芩通瀉三焦之火；知母、石膏清氣分之熱而保留津液。藥理研究證明該方主要有解熱、拮抗血小板凝聚、降低血液黏稠度、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒等功效［16］。銀翹散出自《溫病條辨》，為辛涼解表代表方，適用于登革熱發(fā)熱期；銀花透散衛(wèi)分表邪，牛蒡子疏散風(fēng)熱、清利頭目；白茅根、竹葉清熱生津。研究表明銀翹散具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒等藥理作用［17］。犀角地黃湯出自《外臺(tái)秘要》，主治熱入血分證，適用于登革熱極期；生地黃涼血滋陰，赤芍、牡丹皮清熱涼血，活血散瘀。歐海亞等［18］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，通過(guò)靶點(diǎn)及功能富集結(jié)果預(yù)測(cè)，犀角地黃湯具有抗癌、護(hù)肝、調(diào)節(jié)免疫、改善炎癥微環(huán)境、調(diào)節(jié)代謝等作用。

西醫(yī)對(duì)于登革熱的治療尚無(wú)特效藥物，中醫(yī)藥在治療登革熱方面具有優(yōu)勢(shì)，尤其是清熱解毒中藥的應(yīng)用取得了良好的療效。本研究通過(guò)文獻(xiàn)分析治療登革熱的中醫(yī)藥用藥規(guī)律，為臨床運(yùn)用中醫(yī)藥治療登革熱提供了一定的參考。