黃遠(yuǎn)程 廖 柳 黃超原 朱朝陽 蔣凱林 莊昆海 李培武 劉鳳斌△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510405）

腹瀉，是由多病原、多因素引起的以大便次數(shù)增多和大便性狀改變?yōu)樘攸c(diǎn)的消化道癥狀，屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“痢疾”范疇，張仲景將“泄瀉”與“痢疾”統(tǒng)稱為“下利”，相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)急/慢性腸炎、腹瀉型腸易激綜合征、腸結(jié)核、潰瘍性結(jié)腸炎、細(xì)菌性痢疾等病，西醫(yī)治療主要在于去除病因、黏膜保護(hù)、調(diào)節(jié)腸道菌群、補(bǔ)液支持及對(duì)癥處理等，其療效是值得肯定的，但是在進(jìn)一步改善臨床癥狀、減輕耐藥性和毒副作用方面仍是亟須解決的難題。而多項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明［1-3］，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)藥治療，可明顯提高療效，緩解臨床癥狀，減少并發(fā)癥和改善預(yù)后。

中成藥是以中藥材為原料，經(jīng)不同工藝加工形成的中藥制品，是歷代中醫(yī)學(xué)家經(jīng)千百年實(shí)踐證明行之有效的方劑。《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)——中藥成方制劑》［4］是中藥成方制劑的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，共包含4 000余種中成藥，《中華人民共和國(guó)藥典》［5］包含1 400余種中成藥，這些中成藥為臨床常用藥品，是進(jìn)行中成藥用藥規(guī)律分析的良好研究對(duì)象。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）對(duì)治療腹瀉的中成藥進(jìn)行用藥規(guī)律分析，以期為其現(xiàn)代臨床應(yīng)用及新藥開發(fā)提供方向和依據(jù)。

1 研究方法

1.1 中成藥處方收集與篩選 處方來源：《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)——中藥成方制劑》《中華人民共和國(guó)藥典》。納入標(biāo)準(zhǔn)：中成藥“功能與主治”中提及“腹瀉”相關(guān)病癥者，如“腹瀉”“泄瀉”“便溏”“大便稀溏”等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）中成藥“功能與主治”中未提及“腹瀉”相關(guān)病癥者；2）僅含有單一中藥提取物的中成藥，如“雪膽素片”“黃連素片”“克瀉靈片”等。組成成分一致而劑型不同的中成藥計(jì)為1個(gè)處方，最終共納入中成藥處方250個(gè)。

1.2 中成藥處方規(guī)范與錄入 參照中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》［6］對(duì)中成藥處方中所涉及的證候名稱進(jìn)行規(guī)范，并結(jié)合《中醫(yī)診斷學(xué)》［7］進(jìn)行完善，使得內(nèi)涵相同但名稱不同的中醫(yī)證型名統(tǒng)一，如“脾胃虛寒證”統(tǒng)稱為“脾胃陽虛證”。對(duì)于以上標(biāo)準(zhǔn)未提及的證候類型，按原文獻(xiàn)名進(jìn)行保留。以Microsoft EXCEL 2016建立數(shù)據(jù)庫，將以上中成藥處方所涉及的主治西醫(yī)疾病、主治證候、藥物組成錄入數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)錄入由兩位研究者獨(dú)立完成，經(jīng)第三者進(jìn)行二次核對(duì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 將數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），運(yùn)用平臺(tái)中“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”菜單下“基本信息統(tǒng)計(jì)”功能，對(duì)數(shù)據(jù)庫中的中成藥處方進(jìn)行主治西醫(yī)疾病、主治證候、中藥四氣、五味、歸經(jīng)以及所含藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析，運(yùn)用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”菜單下“組方規(guī)律”功能，運(yùn)用Apriori算法及關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)數(shù)據(jù)庫中的所有治療腹瀉的中成藥處方及其高頻證候處方進(jìn)行藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，根據(jù)符合條件的處方個(gè)數(shù)，選取合適的支持度、置信度以提取核心藥物組合，并結(jié)合圖表和可視化網(wǎng)絡(luò)圖以全面展示藥物之間的聯(lián)系。再運(yùn)用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”菜單下“新方分析”功能，選取合適的相關(guān)度、懲罰度運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析提取核心藥物組合及候選處方。

支持度表示為該藥物組合出現(xiàn)的頻次占處方總數(shù)的百分比，置信度為當(dāng)A藥物出現(xiàn)時(shí)，B藥物也出現(xiàn)的概率。當(dāng)支持度、置信度設(shè)置較低時(shí)，所提取的藥物組合較多，可以全面展示處方中藥物組合的使用情況；但如果設(shè)置過低，所提取的藥物組合過多，則難以把握其用藥規(guī)律。當(dāng)支持度、置信度設(shè)置較高時(shí)，能較好地提取其核心藥物組合，但如果設(shè)置過高，所提取的藥物組合過少，亦難以把握其用藥規(guī)律。相關(guān)度表示在熵聚類算法中處方中一個(gè)藥物與另一個(gè)藥物關(guān)聯(lián)程度的定量參數(shù)，如相關(guān)度設(shè)計(jì)為“8”，意味著僅取排序1～7的藥物與藥物之間的關(guān)聯(lián)度進(jìn)行聚類挖掘。若相關(guān)度設(shè)計(jì)過低，必然丟失大量可靠信息，而如果相關(guān)度設(shè)計(jì)過大，雖然保留大量信息，但也會(huì)造成很多無用信息對(duì)聚類結(jié)果產(chǎn)生干擾。懲罰度是為了減少負(fù)面數(shù)據(jù)信息干擾的重要參數(shù)，如懲罰度設(shè)計(jì)為“2”，表示兩個(gè)藥物至少在已有的處方中同時(shí)出現(xiàn)，對(duì)在所有處方中都沒有出現(xiàn)的藥物進(jìn)行排除，但懲罰度不能設(shè)定過大，否則將丟失很多信息，影響聚類挖掘結(jié)果。所以，本研究在實(shí)際操作中將根據(jù)所提取的藥物組合的數(shù)量情況設(shè)置合適的支持度和置信度，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的解讀設(shè)置合適的相關(guān)度與懲罰度［8-10］。

2 結(jié) 果

2.1 主治西醫(yī)疾病、證候分布 見表1，表2。250個(gè)治療腹瀉的中成藥處方經(jīng)規(guī)范后，通過頻次統(tǒng)計(jì)，包含主治西醫(yī)疾病12種，使用頻率最多為急/慢性腸炎、急/慢性痢疾，主治證候59種，其中使用頻次≥15次的有8種證候，使用頻率最多證候?yàn)槲改c濕熱證、脾胃氣虛證、濕困脾胃證。

表1 治療腹瀉中成藥處方中常見的主治西醫(yī)疾病

表2 治療腹瀉中成藥處方中常見的主治證候

2.2 藥物頻次、性味、歸經(jīng)分布 250個(gè)治療腹瀉的中成藥處方經(jīng)規(guī)范后共包含中藥369味，進(jìn)行藥物描述性統(tǒng)計(jì)，其中藥物頻次≥25次，即藥物出現(xiàn)頻率≥10%的中藥共24味，結(jié)果詳見表3。治療腹瀉中成藥處方中所含中藥的藥性主要為溫性藥，其次為平性藥、寒性藥，藥味主要為甘味，其次為辛味、苦味，主要?dú)w脾、胃、肺經(jīng)，結(jié)果詳見表4～表6。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的核心用藥組合規(guī)律分析 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“方劑分析”中的“組方分析”模塊，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析進(jìn)行挖掘核心用藥的顯性規(guī)律。支持度表示為該藥物組合出現(xiàn)的頻次至少占方劑總數(shù)的百分比，根據(jù)Apriori算法，當(dāng)支持度為10%時(shí)，能較為全面展示藥物組合的使用情況，支持度上升至20%時(shí)，能較為清晰地顯示核心用藥組合。分別選取支持度為10%、15%、20%及置信度為0.6的藥物組合分析核心藥物組合規(guī)律。經(jīng)過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，在支持度為10%、15%、20%，置信度為0.6的條件下，核心用藥組合分別為113、23、11個(gè)，藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分別為254、46、24條。見圖1。

表3 治療腹瀉中成藥處方中出現(xiàn)頻率≥10%的中藥

表4 治療腹瀉中成藥處方中的中藥四氣分布

表6 治療腹瀉中成藥處方中的中藥歸經(jīng)分布

圖1 不同支持度下治療腹瀉中成藥處方的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 治療腹瀉中成藥處方高頻主治證候的用藥規(guī)律分析 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“方劑分析”中的“組方分析”模塊，在治療腹瀉中成藥處方中查詢主治證候?yàn)槲改c濕熱證、脾胃氣虛證、食積證/脾虛食積證的中成藥處方，分別篩選出45、32、35個(gè)中成藥處方，結(jié)合各自證候不同的支持個(gè)數(shù)分析其核心藥物組合規(guī)律。見圖2。

圖2 治療腹瀉中成藥處方常見主治證候的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 基于復(fù)雜熵聚類及改進(jìn)的互信息法的藥物組合規(guī)律分析 應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及改進(jìn)的互信息法方法，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的解讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，對(duì)藥物間的隱性規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，共得出10個(gè)核心用藥組合、5個(gè)新方。見表7～表8。

表7 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療腹瀉中成藥處方藥物核心組合

表8 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療腹瀉候選新方

3 討 論

本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）運(yùn)用頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)制分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵方法分析等數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)治療腹瀉的中成藥進(jìn)行用藥規(guī)律分析，通過數(shù)據(jù)挖掘分析核心組方規(guī)律，結(jié)合“證-方-藥”模式分析其高頻證候的用藥特點(diǎn)，此外，采用復(fù)雜系統(tǒng)熵方法分析挖掘潛在的組方模式。本研究結(jié)果提示，250個(gè)治療腹瀉的中成藥主要應(yīng)用于急/慢性腸炎、急/慢性痢疾、急/慢性腸胃炎，共涵蓋主治證候59種，其常見主治證候：胃腸濕熱證、脾胃氣虛證、濕困脾胃證、脾胃陽虛證、食積證、脾虛食積證。主要用藥包括補(bǔ)虛藥（白術(shù)、黨參、山藥、白扁豆）、化濕藥（厚樸、砂仁、藿香、蒼術(shù)）、理氣藥（木香、陳皮）、利水滲濕藥（澤瀉、茯苓、薏苡仁）、消食藥（山楂、麥芽、神曲）、溫里藥（肉桂、丁香）、清熱燥濕藥（黃連），以補(bǔ)虛藥、化濕藥、理氣藥、利水滲濕藥為最多。所含中藥的藥性主要為溫性藥，其次為平性藥、寒性藥，藥味主要為甘味，其次為辛味、苦味，主要?dú)w脾、胃、肺經(jīng)。

基于藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，當(dāng)支持度為10%時(shí)，治療腹瀉的中成藥用藥涵蓋了補(bǔ)虛藥（白術(shù)、黨參、山藥、白扁豆）、化濕藥（厚樸、砂仁、藿香、蒼術(shù)）、理氣藥（木香、陳皮）、利水滲濕藥（澤瀉、茯苓、薏苡仁）、消食藥（山楂、麥芽、神曲）。在支持度為15%時(shí)，核心用藥進(jìn)一步突顯，由補(bǔ)虛藥、理氣藥、化濕藥、利水滲濕藥為組成。在支持度為20%時(shí)，核心用藥顯而易見，治療腹瀉的中成藥用藥以異功散為基礎(chǔ)。

由此說明，腹瀉（下利）核心病機(jī)為脾虛濕滯?！毒霸廊珪罚?1］謂“泄瀉之本，無不由于脾胃”。脾主運(yùn)化，喜燥惡濕，若脾虛失運(yùn)，水谷不得化為精微，水反為濕，谷反為滯，合污而下，則發(fā)為瀉?！稘?jì)生方·痢疾》［12］曰“夫人飲食起居失其宜，運(yùn)動(dòng)勞役過其度，則脾胃不充，大腸虛弱，而風(fēng)冷暑濕之邪，得以乘間而入，故為痢疾”，說明腹瀉其本在于脾胃虛弱。又所謂“濕勝則濡瀉”，而李梃即在《醫(yī)學(xué)入門》［13］中提出“血因火動(dòng)，濕多成瀉……有外感暑濕，內(nèi)傷酒面，炙爆消爍，或七情氣郁，而為火之實(shí)者；有外感寒濕，內(nèi)傷生冷，硬物積滯，或房欲損傷精血，而為火之虛者，皆令腸胃粘溢，久積成毒”。說明腹瀉其關(guān)鍵的病理因素為濕邪。另外，若濕與熱并則更易為瀉，如王肯堂《證治準(zhǔn)繩》［14］中云“其諸瀉利皆兼于濕，濕主于痞，以致怫郁，氣不得宣通，濕熱甚于腸胃之中，因以成腸胃之燥，故里急后重”。所以胃腸濕熱證之腹瀉為最多，而脾失健運(yùn)甚者或飲食過量者，故有食積證、脾虛食積證。古人云“實(shí)則陽明，虛則太陰”。素體陽虛者，濕從寒化，故而有脾胃陽虛證。所以，其用藥包括補(bǔ)虛藥、化濕藥、理氣藥、利水滲濕藥、消食藥、溫里藥、清熱燥濕藥。針對(duì)脾虛濕滯這一核心病機(jī)，治療大法為運(yùn)脾化濕，故核心組合為補(bǔ)虛藥、化濕藥、理氣藥、利水滲濕藥，以異功散為基礎(chǔ)，補(bǔ)虛藥（黨參、白術(shù)、甘草）主以補(bǔ)脾虛以治其本，配合芳香化濕、行氣化濕（陳皮）、利水滲濕（茯苓）之法祛濕以治其標(biāo)。故治療腹瀉中成藥多以溫甘、入脾胃經(jīng)之藥，溫性藥能補(bǔ)火助陽，甘味藥能補(bǔ)益和中，可收補(bǔ)脾化濕之功。名老中醫(yī)林真壽教授［15］臨床治療泄瀉以脾虛論治為首、以濕盛辨治為重，用藥上多以太子參、茯苓、白術(shù)、陳皮、蘇梗為基礎(chǔ)。陳麗美［16］通過整理《中國(guó)現(xiàn)代百名中醫(yī)臨床家叢書》中關(guān)于泄瀉的治療方劑，發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)治療泄瀉用藥功效主要以補(bǔ)虛藥為主，輔以理氣藥和利水滲濕藥，與本研究結(jié)果一致。

進(jìn)一步應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法對(duì)高頻證候的藥物核心組合進(jìn)行分析，挖掘不同證候的核心用藥特點(diǎn)。通過數(shù)據(jù)分析，治療胃腸濕熱證腹瀉的核心用藥為香連丸合黃芩湯加減，黃芩、黃連性味苦寒，功擅清熱燥濕解毒，以除致病之因，木香行氣導(dǎo)滯，所謂“調(diào)氣則后重自除”，甘草既能和中調(diào)藥又可緩急止痛。在異功散的基礎(chǔ)上聯(lián)用香連丸合黃芩湯，健脾運(yùn)濕與清熱燥濕并舉，納溫化于苦燥之內(nèi)，相輔相成，使脾得健而濕熱去。治療脾胃氣虛證腹瀉的核心用藥為異功散，可單用基礎(chǔ)方以健脾運(yùn)濕、行氣化滯。治療食積證/脾虛食積證腹瀉的核心用藥為健脾丸加減，方中白術(shù)、茯苓健脾運(yùn)濕以止瀉，山楂、麥芽、神曲消食和胃，除已停之積，陳皮、厚樸理氣燥濕，使全方補(bǔ)而不滯。此方為補(bǔ)脾運(yùn)濕與消食行氣合法，使脾健運(yùn)而濕邪去，食積消而脾自健。

應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及改進(jìn)的互信息法，得到10個(gè)核心藥物組合和5首治療腹瀉的候選新方。從10個(gè)核心藥物組合中可見，反映治療腹瀉用藥特點(diǎn)的藥物組合，如核心組合1（白術(shù)-白扁豆-山藥）、核心組合10（白術(shù)-甘草-蓮子-黨參）為健脾運(yùn)濕法，核心組合9（厚樸-紫蘇葉-白芷-半夏）、核心組合5（厚樸-茯苓-陳皮-半夏）為行氣化濕法。此外，核心組合2（前胡-荊芥-柴胡）、核心組合4（紫蘇葉-苦杏仁-香薷）提示解表散邪為腹瀉的另一重要治法，即喻昌在《醫(yī)門法律》所用的“逆流挽舟”法。從基于以上核心組合所篩選出的5首候選新方中可反映腹瀉用藥的組方規(guī)律，如候選處方1（白術(shù)-白扁豆-山藥-黃芪-當(dāng)歸-黨參），方類參苓白術(shù)散，專補(bǔ)脾胃之氣虛，脾氣健則清氣升，清氣升則下利止，候選處方4（紫蘇葉-苦杏仁-香薷-厚樸-白芷-半夏），方類藿香正氣散，香薷、紫蘇、厚樸、白芷外散風(fēng)寒、內(nèi)化濕滯，半夏理氣燥濕，苦杏仁宣降肺氣，使?jié)峤登迳灾篂a，諸藥合用，使風(fēng)寒外散、濕濁內(nèi)化、氣機(jī)通暢、清升濁降則泄瀉止。所以，所篩選的候選新方對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)意義，可為開發(fā)新藥奠定基礎(chǔ)，但需要指出，候選新方基于無監(jiān)督的熵層次聚類形成，其是否合理需進(jìn)一步的專家判斷和臨床實(shí)踐加以驗(yàn)證。