張 甜 全建峰 王院春 陳正陽(yáng) 王希勝

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046）

放療是治療腹腔、盆腔惡性腫瘤的主要途徑之一，可提高局部控制率、降低腫瘤復(fù)發(fā)率。數(shù)據(jù)顯示，35%～61%的盆腔惡性腫瘤患者接受過(guò)放療［1］。在放療有效延長(zhǎng)患者生存期的同時(shí)，放射線對(duì)正常組織產(chǎn)生的物理?yè)p傷嚴(yán)重影響了組織生理功能，其中以直腸損傷最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為放射性直腸炎［2］。根據(jù)發(fā)病時(shí)間及病程長(zhǎng)短，放射性直腸炎可分為急性放射性直腸炎和遲發(fā)性放射性直腸炎，其發(fā)病率分別為4%～75%和2%～20%［3-5］。急性放射性直腸炎是指直腸黏膜受到電離輻射超過(guò)耐受劑量，在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的急性直腸炎癥［6］。近年來(lái)，中藥保留灌腸治療放射性直腸炎廣泛應(yīng)用于臨床，大量小樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)其療效突出，但缺乏針對(duì)急性放射性直腸炎高質(zhì)量、大樣本的系統(tǒng)分析。本研究采用Revman5.3系統(tǒng)評(píng)價(jià)藥物灌腸對(duì)急性放射性直腸炎的療效及安全性，以期為臨床進(jìn)一步研究提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1）研究對(duì)象：接受放療后出現(xiàn)急性放射性直腸炎相關(guān)癥狀的惡性腫瘤患者，既往無(wú)潰瘍性結(jié)腸炎、感染性腸炎、轉(zhuǎn)流性腸炎等疾病。2）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中藥灌腸，對(duì)照組采用西藥灌腸。3）納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；每組樣本例數(shù)≥20例；主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為治療后的Karnofsky功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分、血清炎性指標(biāo)及安全性。4）排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述性文獻(xiàn)；動(dòng)物試驗(yàn)研究；數(shù)據(jù)缺失或統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤；未采用規(guī)范的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或療效判定不明確；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分組大于2組；非隨機(jī)對(duì)照研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

1）數(shù)據(jù)庫(kù)：英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館（PubMed）、考克蘭圖書館（The Cochrane Library）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（EMBASE）。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang）。2）檢索時(shí)間：2009年1月至2019年6月。3）關(guān)鍵詞：考慮使用中醫(yī)療法類詞匯進(jìn)行檢索易漏檢大部分以中醫(yī)具體方藥作為關(guān)鍵詞的文獻(xiàn)，故在檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)僅使用“急性放射性直腸炎”“灌腸”作為關(guān)鍵詞檢索。英文檢索詞：“Radiation Injuries”“Enteritis”“Enema”“Randomized Controlled Trial”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀、篩選文獻(xiàn)。對(duì)于符合要求的文獻(xiàn)，2人分別使用格式統(tǒng)一的EXCEL表格提取第一作者、發(fā)表年度、干預(yù)措施、樣本量、結(jié)局指標(biāo)等信息。提取完成后相互比對(duì)，討論分歧，必要時(shí)請(qǐng)第3名研究者協(xié)助裁決。納入文獻(xiàn)均采用Cochrane handbook5.1.0提供的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan5.3軟件。通過(guò)P值及I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若多個(gè)研究具有同質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型計(jì)算；若有明顯異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%），則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算，并按照樣本量大小進(jìn)行亞組分析探索異質(zhì)性來(lái)源。合并效應(yīng)值選用Z檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過(guò)指定關(guān)鍵詞檢索，中文各數(shù)據(jù)庫(kù)分別檢索出50篇、52篇、55篇相關(guān)文獻(xiàn)，英文各數(shù)據(jù)庫(kù)分別檢索出16篇、17篇、36篇相關(guān)文獻(xiàn)。去掉重復(fù)文獻(xiàn)，共計(jì)146篇。閱讀文獻(xiàn)的題目及摘要后，篩選出文獻(xiàn)25篇，閱讀全文后最終納入文獻(xiàn)18篇［7-24］，皆為中文文獻(xiàn)。剔除文獻(xiàn)中，非中藥灌腸41篇，試驗(yàn)組聯(lián)合其他藥物或治法84篇，不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)2篇，系統(tǒng)評(píng)價(jià)1篇。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1，圖1。

表1 納入文獻(xiàn)特征表

2.2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的18個(gè)RCT均提及試驗(yàn)組與對(duì)照組基線一致。17篇文章提及使用隨機(jī)分組方法，其中9篇文章未描述使用何種隨機(jī)方法，8篇使用隨機(jī)數(shù)字表法。所有RCT均未提及盲法實(shí)施過(guò)程和分配隱藏。15篇RCT報(bào)告數(shù)據(jù)完整，3篇文獻(xiàn)涉及病例脫落［8-9，22］。偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3.1 有效率分析 16篇［7-8，10-23］文獻(xiàn)報(bào)道了中藥灌腸治療急性放射性直腸炎的總有效率，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)得出：P=0.47，I2=0%，認(rèn)為納入的研究異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果示（圖3）：合并RR為1.24（1.17，1.30），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明中藥灌腸治療急性放射性直腸炎療效優(yōu)于西藥（P＜0.01）。

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 KPS評(píng)分分析 10篇文獻(xiàn)報(bào)道了藥物灌腸對(duì)急性放射性直腸炎患者KPS評(píng)分的影響，其中，8篇［8，10-11，14，17-18，23-24］文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整，可行 Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：P＜0.01，I2=93%，故采取隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。因本研究屬于連續(xù)性變量資料，故選用SMD指標(biāo)。結(jié)果示（圖4）：SMD1.72（1.02，2.43），提示中藥灌腸在急性放射性直腸炎患者KPS評(píng)分方面優(yōu)于西藥組（P＜0.01）。由于Revman5.3無(wú)法進(jìn)行連續(xù)性變量的亞組分析，故選擇Stata8.0軟件探索異質(zhì)性來(lái)源。按照樣本量40（例）為界限，分為≤40、＞40兩組，結(jié)果顯示（圖 5～圖 7）：樣本量≤40組 SMD 為 2.77（0.932，4.614）；＞40組SMD為1.022（0.673，1.371），都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示樣本量可能不是KPS評(píng)分Meta分析的異質(zhì)性來(lái)源。

圖4 KPS評(píng)分的Meta分析森林圖

圖5 KPS評(píng)分亞組分析森林圖

圖6 KPS評(píng)分亞組分析結(jié)果

圖7 KPS評(píng)分亞組分析結(jié)果

2.3.3 血清炎性指標(biāo) 6篇文獻(xiàn)觀察了血清炎性指標(biāo)，觀察指標(biāo)包括白細(xì)胞介素［8，10，12，17］和 C 反應(yīng)蛋白（CRP）［13，22］兩類。白細(xì)胞介素涉及IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-23、IL-1β。因觀察指標(biāo)不重合及數(shù)據(jù)重復(fù)，可合并分析的結(jié)局指標(biāo)僅為CRP，涉及162例患者。Meta分析結(jié)果顯示P=0.65，I2=0%，無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=-0.92，95%CI（-1.28，-0.55），提示中藥灌腸可降低血清CRP含量，見(jiàn)圖8。其余4篇文獻(xiàn)均報(bào)道中藥灌腸可降低血清白細(xì)胞介素水平。

圖8 兩組CRP數(shù)值的Meta分析比較

2.3.4 安全性分析 4 篇［10，18，22，24］文獻(xiàn)觀察了中藥灌腸治療急性放射性直腸炎的安全性，其中1篇［10］提出試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但未描述具體是何不良反應(yīng)。3篇［18，22，24］文獻(xiàn)未報(bào)道明顯不良反應(yīng)。

2.3.5 發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入研究的有效事件進(jìn)行漏斗圖分析，漏斗圖散點(diǎn)分布基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚較小。見(jiàn)圖9。

圖9 中藥灌腸治療急性放射性直腸炎總有效率的Meta分析漏斗圖

3 討 論

灌腸最早出現(xiàn)于張仲景的《傷寒論》“大豬膽一枚，和少許法醋以灌谷道內(nèi)，如一食頃，當(dāng)大便出宿食惡物，甚效”。這一治法具有使藥物有效成分直接接觸病變部位的特點(diǎn)，一方面可減小肝臟對(duì)藥物的首過(guò)效應(yīng)，保留其有效成分，減輕藥物對(duì)消化道的不良反應(yīng)；另一方面可延長(zhǎng)藥物停留于病灶的時(shí)間，改善局部微循環(huán)，保護(hù)腸道黏膜，清除自由基［25］。對(duì)于急性放射性直腸炎的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用類固醇激素、抗感染類藥物、黏膜保護(hù)劑等。與之相比，中藥灌腸可根據(jù)患者個(gè)體情況辨證施治，具有療效顯著、安全性高、易于操作的特點(diǎn)，可認(rèn)為是治療急性放射性直腸炎的最優(yōu)治療方案［26-27］。

本Meta分析納入18個(gè)RCT，共計(jì)1 340例患者。有限證據(jù)表明，中藥灌腸組在有效率方面顯著高于西藥灌腸組，并在提高患者生存質(zhì)量方面有優(yōu)勢(shì)，且對(duì)降低血清炎性指標(biāo)（CRP等）具有較好的效果。兩組都具有良好的安全性。由此可知，中藥灌腸治療急性放射性直腸炎療效優(yōu)于西藥灌腸。

本研究尚存在一定局限性：1）可能存在樣本量偏少，RCT質(zhì)量偏低的不足；2）所有RCT均未描述分配隱藏方法及盲法，影響了Meta分析的可信度；3）安全性觀察不充分，僅4篇研究觀察了不良反應(yīng)，其余均未提及，因而無(wú)法正確評(píng)價(jià)；4）缺乏統(tǒng)一、完善的觀察指標(biāo)；5）未能明確KPS評(píng)分的異質(zhì)性來(lái)源；6）試驗(yàn)組藥物種類繁多，還需進(jìn)一步分析其對(duì)急性放射性直腸炎的影響。