王劍鋒 盧 濤 周 天 王之涵 劉殿娜 段 樺 李志明 胡凱文△

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078）

癌痛又稱為癌性疼痛，是由于腫瘤侵犯神經(jīng)，抗腫瘤治療以及腫瘤合并癥或并發(fā)癥引起的疼痛，與普通的疼痛相比具有持續(xù)時間長，疼痛劇烈，常引發(fā)焦慮、抑郁情緒等特點已經(jīng)超出單純癥狀的范疇，作為一種獨立的疾病來治療［1］。50%的癌癥患者會伴有癌痛，晚期癌癥患者這一比例能達到70%，由于耐藥、不良反應(yīng)等原因?qū)е?0%～80%的患者癌痛得不到充分緩解，給患者生理和心理帶來了極大的痛苦［2-3］。目前臨床上廣泛采用三階梯止痛原則來治療癌痛者，但癌痛患者往往病程較長，長期使用阿片類藥、非甾體抗炎類止痛藥物會出現(xiàn)耐藥性，導致止痛效果下降，或引起惡心、嘔吐、便秘、胃潰瘍出血等不良反應(yīng)，影響患者生存質(zhì)量和整體治療效果。針刺是與選穴、手法相結(jié)合的外治手段，常常用來緩解疼痛癥狀。除了普通針刺、火針等傳統(tǒng)形式針刺以外，近年來電針等結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)的新形式不斷發(fā)展，臨床上常常結(jié)合三階梯止痛法協(xié)同應(yīng)用，但是對于其效果仍存在爭議。近年來有不少關(guān)于針刺聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛的臨床研究，但對其療效和不良反應(yīng)的結(jié)果報道存在不一致，因此本研究收集篩選針刺聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛的隨機對照研究，對其療效和安全性進行薈萃分析，以期為臨床提供循證學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 選取標準

1）研究類別。臨床隨機對照研究，無論是否采用盲法，語言限定為中英文。2）研究對象。診斷符合《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》［4］，年齡＞18歲。3）干預(yù)措施。試驗組采用傳統(tǒng)針刺或火針、電針等其他刺法聯(lián)合三階梯止痛原則指導下用藥；對照組單純?nèi)A梯止痛原則［5］指導用藥。4）結(jié)局指標。（1）疼痛緩解總有效率：從隨機化開始到評價時間節(jié)點，根據(jù)既定的評價標準，各組治療有效的患者例數(shù)占所在組別樣本量的百分比；（2）治療后疼痛程度（NRS評分，以無痛的0依次增強到最劇烈疼痛的10的11個點來描述疼痛強度，患者根據(jù)主觀感覺選擇數(shù)字，疼痛程度越高數(shù)字越大）；（3）生存質(zhì)量（KPS評分，功能狀況評分標準評價患者生存質(zhì)量，評分越高患者身體狀態(tài)越好，生存質(zhì)量越高）。（4）不良反應(yīng)，惡心、嘔吐、便秘。5）排除標準：（1）非隨機對照實驗，如動物實驗、綜述、經(jīng)驗等；（2）重復發(fā)表的文獻；（3）干預(yù)措施聯(lián)合灸法、中藥等或止痛用藥未按照三階梯止痛原則；（4）無本研究所需結(jié)局指標。

1.2 文獻來源及檢索策略

計算機檢索國內(nèi)數(shù)據(jù)庫：知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wan Fang Data）、重慶維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）和國外數(shù)據(jù)庫：PubMed、The Cochrane library、Embase 中針刺聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛的隨機對照試驗，檢索時間為1986年1月至2019年10月。中文檢索詞：腫瘤、癌、疼、痛、針刺、三階梯、隨機、對照；英文檢索詞為Cancer、Tumor、Neoplasms、Pain、Acupuncture、Three ladders、Three-level、Three step、Randomized Controlled Trials、RCT。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價人員按照檢索策略獨立進行檢索后去除重復文獻，通過閱讀題目和摘要去除明顯不符合要求的文獻，對可能符合條件的文獻進行全文閱讀以確定是否完全符合納入標準，并對結(jié)果進行交叉核對，對存在異議的文獻邀請第3人進行討論做出決定。通過預(yù)先制定的Excel表格按照作者姓名和發(fā)表年份進行資料提取，內(nèi)容基線信息、樣本量、干預(yù)措施、隨機方法、是否設(shè)盲、隨訪情況、結(jié)局指標等，并進行核對。

1.4 文獻質(zhì)量評價

使用Cochrane偏倚風險評估工具對納入的研究從以下6個方面按照“低風險”“未知風險”“高風險”對偏倚風險進行評估。1）隨機序列產(chǎn)生（選擇偏倚）：任何真隨機如隨機數(shù)字表法、計算機隨機等被評價為低風險，未描述隨機方法被評價為未知風險，按出生日期、入院順序等假隨機被評價為高風險。2）分配隱藏（選擇偏倚）：干預(yù)措施分配在入組前不可以預(yù)見或入組以后不可以改變?nèi)缰醒腚S機、不透明的信封被評價為低風險，反之評價為高風險，如果方法不明確被評價為未知風險。3）是否對研究者、受試者設(shè)盲（實施偏倚）：是否對結(jié)局指標數(shù)據(jù)統(tǒng)計者設(shè)盲（測量偏倚），研究明確聲明對試驗參與人員實施盲法，并且描述方法會被評價為低風險，未明確提及將被評價為未知風險，若實施盲法過程中容易破盲并且對結(jié)局指標產(chǎn)生影響將被評價為高風險。4）結(jié)局指標完整性（隨訪偏倚）。如果結(jié)局指標完整或明確描述缺失原因且不對組間平衡產(chǎn)生明顯影響將被評價為低風險，反之則被評價為高風險，未描述則被評價為未知風險。5）選擇性報告研究結(jié)果（報告偏倚）：我們通過研究方案中是否所有結(jié)局指標都被報告來判定，如果完全報告將被評價為低風險，反之高風險，無法評價則判定為未知風險。6）其他偏倚：我們將樣本量納入風險偏倚分析中來，n（單組樣本量）≥100例被評價為低風險，100＞n≥50被評價為未知風險，n＜50被評價為高風險。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan5.3.0軟件進行Meta分析。二分類資料使用相對危險度值（RR）作為統(tǒng)計效應(yīng)量，連續(xù)性變量均數(shù)差（MD）作為統(tǒng)計效應(yīng)量選擇95%可信區(qū)間（CI）。用卡方檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.10，I2＜50%則提示無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P≤0.10，I2＞50%則提示存在異質(zhì)性，如果沒有明顯臨床異質(zhì)性，則使用隨機效應(yīng)模型行Meta分析分析；當存在臨床異質(zhì)性，根據(jù)其來源進行敏感性分析或亞組分析；當異質(zhì)性過大，則只進行描述分析。采用漏斗圖分析是否存在潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過初步檢索共獲得文獻679篇，其中中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫326篇，萬方數(shù)據(jù)庫317篇，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫19篇，維普數(shù)據(jù)庫14篇，PubMed 1篇，The Cochrane library 1篇，Embase 0篇，根據(jù)納排標準進行初篩和復篩后共獲得RCT文獻14篇［6-19］，均為中文文獻，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價

共納入14篇RCT［6-19］，患者1 072例，其中試驗組547例，對照組525例，各組患者年齡、性別等基線信息進行統(tǒng)計分析，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），納入文獻基本特征見表1。

納入的14篇文獻［6-19］均提到了隨機，其中5篇［6-8，10，17］明確描述采用隨機數(shù)字表法，2 篇［11，15］文獻采用了錯誤的隨機方法（住院順序），其余文獻沒有對隨機方法進行描述；所有文獻都沒有對分配隱藏和是否采用盲法進行描述；有1項研究［8］有病例脫落，并進行了分析報道，其余文獻病例無脫落；方法學質(zhì)量評價結(jié)果見圖2，圖3。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

圖2 納入文獻風險偏倚圖

圖3 納入文獻風險偏倚總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 疼痛緩解總有效率 14篇RCT［6-19］均對疼痛緩解總有效率進行了報道，共納入患者1 072例，試驗組547例，對照組525例，異質(zhì)性檢驗（P=0.26，I2=18%），各研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，分析結(jié)果［RR=1.22 95%CI（1.15，1.28），P＜0.0001］提示針刺聯(lián)合三階梯止痛法相比單純應(yīng)用三階梯止痛法能夠提高患者疼痛緩解總有效率，且差異具有統(tǒng)計學意義，見圖4，該研究的倒漏斗圖對稱性欠佳，提示可能存在陰性結(jié)果未發(fā)表的偏倚，見圖5。

圖4 疼痛緩解總有效率森林圖

圖5 疼痛緩解總有效率倒漏斗圖

2.3.2 NRS評分 共有4項研究［6-8，10］觀察了患者干預(yù)后NRS評分情況，共納入319例患者，其中試驗組160例，對照組159例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.43，I2=0%）提示各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果提示針刺聯(lián)合三階梯止痛法治療癌痛相比單純的三階梯止痛法更能夠降低患者的NRS評分，止痛效果更好，差異具有統(tǒng)計學意義［RR=-0.68，95%CI（-0.92，-0.45），P＜0.0001］，見圖6。

圖6 NRS評分森林圖

2.3.3 KPS評分 有2項研究［8，14］通過觀察患者治療后KPS評分情況來評估不同干預(yù)對患者生存質(zhì)量的影響，共納入患者146例，試驗組和對照組各73例，異質(zhì)性檢驗（P=0.85，I2=0%）提示研究之間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，Meta結(jié)果顯示聯(lián)合針刺治療相比單純應(yīng)用三階梯止痛法能夠提高患者的KPS評分，改善患者的生存質(zhì)量，差異具有統(tǒng)計學意義［RR=4.82，95%CI（1.73，7.91），P=0.002］，見圖7。

圖7 KPS評分森林圖

2.3.4 惡心發(fā)生情況 共有8項研究［7-8，11，13-16，18］對患者不良反應(yīng)惡心進行了觀察，共納入患者644例，試驗組326例，對照組318例，對納入研究進行異質(zhì)性檢驗（P=0.47，I2=0%）提示各項研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示聯(lián)用針刺治療癌痛相比單純應(yīng)用三階梯止痛法能夠減少患者惡心的發(fā)生，差異具有統(tǒng)計學意義［RR=0.49，95%CI（0.35，0.68）］，P＜0.0001］，見圖8。

圖8 惡心發(fā)生情況森林圖

2.3.5 嘔吐發(fā)生情況 有6項研究［7-8，11，14-15，18］對患者不良反應(yīng)嘔吐的發(fā)生情況進行了觀察，共納入患者361例，其中試驗組182例，觀察組179例，異質(zhì)性檢驗（P=0.59，I2=0%），各項研究具有同質(zhì)性故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果提示聯(lián)用針刺治療癌痛相比單純應(yīng)用三階梯止痛法能夠減少患者嘔吐的發(fā)生，差異具有統(tǒng)計學意義［RR=0.60，95%CI（0.38，0.93），P=0.02］，見圖9。

圖9 嘔吐發(fā)生情況森林圖

2.3.6 便秘發(fā)生情況 有6項研究［8，11，13-14，16-17］對患者干預(yù)后便秘的發(fā)生情況進行了觀察，共納入患者585例，其中試驗組296例，對照組289例，納入研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.19，I2=33%），提示納入研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示相比單純應(yīng)用三階梯止痛法，聯(lián)用針刺治療能夠減少患者便秘的發(fā)生，差異具有統(tǒng)計學意義［RR=0.48 95%CI（0.35，0.65），P＜0.0001］，見圖10。

圖10 便秘發(fā)生情況森林圖

3 討 論

3.1 針刺治療癌痛的依據(jù)

癌痛在生理上給患者帶來疼痛不適感，嚴重者可強迫體位，心理上使患者情緒低落、煩躁，長期可引起焦慮抑郁，根據(jù)其臨床癥狀，可將癌痛歸納為中醫(yī)學中“痛證”的范疇。中醫(yī)對疼痛的認識歷史悠久，早在《素問·舉痛論》就記載“經(jīng)脈流行不止，環(huán)周不休……客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，認為疼痛與經(jīng)絡(luò)關(guān)系密切。經(jīng)絡(luò)是人體內(nèi)運行氣血的通道，經(jīng)脈不通，則“不通則痛”，為實證，經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)則“不榮則痛”，為虛證，癌痛患者早期邪正相搏，多為實證，臨床常表現(xiàn)為中重度疼痛或爆發(fā)痛，癌痛日久，正虛邪實多表現(xiàn)為輕度或中度的持續(xù)性疼痛。針刺治療采用普通毫針、電針、火針等方式根據(jù)臨床癥狀、經(jīng)絡(luò)循行進行辨證選穴，結(jié)合不同的手法針刺相應(yīng)的腧穴。虛則補之，對于“不榮則痛”這類虛癥疼痛主要通過針刺手法的補法和選擇具有補益作用的穴位如足三里、關(guān)元等穴位進行配伍來實現(xiàn)的；實者瀉之，針刺治療“不通則痛”這類實性疼痛常選用針刺手法的瀉法如捻轉(zhuǎn)、開闔、提插等手法，結(jié)合具有偏瀉性能的腧穴如水溝、豐隆等穴位來實現(xiàn)的。通過不同手法與辨證選穴相結(jié)合從而起到疏通經(jīng)絡(luò)、行氣活血、扶正祛邪的作用，使經(jīng)絡(luò)榮通，從而起到止痛的作用。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)［8，11，13-14，16-17］針刺可通過阻斷疼痛信息傳導的信號通路，調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的表達，調(diào)節(jié)與疼痛密切相關(guān)的參與多種神經(jīng)病理痛過程的嘌呤信號通路相關(guān)因子等多種機制來提高痛閾，降低對疼痛敏感性，從而起到鎮(zhèn)痛的作用，為針刺鎮(zhèn)痛提供了更直觀的依據(jù)。

3.2 研究結(jié)果的分析與展望

針刺作用直接，對持續(xù)性癌痛或者爆發(fā)痛都有比較好的效果。本次研究對納入的研究進行Meta分析，所選結(jié)局指標評價量表選用國際通用版本，實施過程中客觀性強，能夠更直接反映治療的療效，Meta分析的結(jié)果顯示針刺聯(lián)合三階梯止痛法相比單純應(yīng)用三階梯止痛法癌痛緩解的總有效率更高，患者疼痛程度緩解更好，還能夠提高患者生存質(zhì)量，減少患者惡心、嘔吐、便秘這些癌痛治療過程中的常見不良反應(yīng)的發(fā)生。除了針刺提高痛閾減輕疼痛敏感性的直接作用以外，患者惡心、嘔吐、便秘這些應(yīng)用阿片類止痛藥常見不良反應(yīng)發(fā)生減少還與針刺減少了阿片類藥物的用量有關(guān)。

針刺治療也存在一定的局限性，針刺的穴位選擇和操作手法具有很強的專業(yè)性，同時針刺還具有一定的創(chuàng)傷性，留置時間長，需要固定體位多次操作，這些原因都可能會導致患者依從性變差［21］。上述局限性導致本次研究納入的RCT普遍存在樣本量偏小、沒有采用盲法、療程較短的問題，還存在沒有正確的隨機，沒有對分配隱藏措施進行描述等問題，這些都是影響RCT檢驗效能的重要因素，也是研究質(zhì)量評價的關(guān)鍵指標，這些問題啟示我們在設(shè)計隨機對照試驗時要估計合理的樣本量，只有足夠的樣本量才能有足夠的檢驗效能，當所需樣本量較大時可采取多個醫(yī)院進行多中心合作，同時在西醫(yī)院開展中西醫(yī)科室間協(xié)作；隨機分組是RCT研究的分組方法，正確的隨機方法是RCT研究的關(guān)鍵，隨機數(shù)字表法簡單實用，應(yīng)用普遍，隨著技術(shù)的發(fā)展，多中心合作可采用電腦產(chǎn)生隨機序列號進行線上隨機，使用方便也更容易進行分配隱藏，避免根據(jù)患者入院日期、出生日期、就診日期等進行半隨機（假隨機）；針灸操作的特點和倫理問題導致很難找到合理的安慰措施進行對照，因此相關(guān)RCT實驗設(shè)盲比較困難，但是對結(jié)局數(shù)據(jù)分析人員進行設(shè)盲是可行的；描述患者的隨訪情況，對脫落病例分析原因并分析對試驗結(jié)果是否產(chǎn)生影響有利于試驗結(jié)果的可靠性，為進一步改進試驗設(shè)計提供指導。

本次研究的結(jié)果比較樂觀，針刺治療為解決目前臨床止痛過程中遇到的耐藥和不良反應(yīng)提供了新的解決方法，值得我們在臨床推廣應(yīng)用，但是需要從事針刺操作需要經(jīng)過專業(yè)的培訓，理論和手法相結(jié)合才能得到好的效果。我們期待針刺能夠進一步與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合，取得更好的療效為患者服務(wù)，同時也期待更大樣本，更嚴格標準的RCT來為我們提供更可靠、更直接、更高級別的證據(jù)。