李思耐 楊思雯 夏 非 張 羽 張 鑫 王旭升 劉清泉 宋麥芬

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010）

膿毒癥（Sepsis）是機(jī)體對(duì)感染的特異性反應(yīng)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，其在重癥加強(qiáng)治療病房（ICU）的高發(fā)病率和高病死率已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究及臨床治療的重點(diǎn)［1-2］。尋找簡(jiǎn)單而有效的臨床指標(biāo)來(lái)判斷膿毒癥患者預(yù)后對(duì)于提高救治成功率有著極為重要的臨床價(jià)值。目前常用的膿毒癥預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)由于缺乏整體觀(guān)和前瞻性，在臨床實(shí)施中存在一定問(wèn)題。中醫(yī)辨證具有整體觀(guān)、即時(shí)性和前瞻性的特點(diǎn)，重視細(xì)節(jié)和主觀(guān)感受，建立基于中醫(yī)辨證的膿毒癥預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于提高救治成功率有著重要的臨床價(jià)值［3］。本研究旨在通過(guò)Cox回歸模型分析來(lái)探討膿毒癥患者入院時(shí)的臨床指標(biāo)及中醫(yī)證候要素（證素）對(duì)預(yù)后狀況的判斷價(jià)值并構(gòu)建膿毒癥患者死亡危險(xiǎn)的函數(shù)模型，為臨床早期預(yù)測(cè)干預(yù)膿毒癥高?；颊咛峁┡袛嘁罁?jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）/歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）/美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）/外科感染學(xué)會(huì)（SIS）聯(lián)席會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。中醫(yī)證素診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》［5］和朱文峰主編的《中醫(yī)診斷學(xué)》［6］中病位和病性類(lèi)證素的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者存在感染或高度懷疑存在感染；符合Sepsis3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲；ICU住院天數(shù)＜2 d；嚴(yán)重慢性心、腎功能不全和免疫缺陷者；急性腦血管病變者；不可復(fù)蘇的臨終狀態(tài)；治療過(guò)程中各種原因自動(dòng)出院者；臨床資料采集不完整者。

1.2 研究對(duì)象 選取2014年7月至2017年5月期間在友誼醫(yī)院、廣安門(mén)醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院ICU接受住院治療并被診斷為膿毒癥的364例患者作為研究對(duì)象。

1.3 觀(guān)察方法 所有患者在入院時(shí)均立刻完成生命體征檢測(cè)及血液、生化指標(biāo)檢測(cè)，記錄其入院時(shí)基本情況、中醫(yī)證素、住院時(shí)間，追蹤住院30 d的生存結(jié)局。主要記錄指標(biāo)為：1）基本資料：包括年齡、性別、格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評(píng)分、是否使用機(jī)械通氣、是否發(fā)熱、心率、呼吸頻率、平均動(dòng)脈壓（MAP）。2）理化指標(biāo)：包括血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、總膽紅素（TB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、肌酐（CRE）、氧合指數(shù)。3）中醫(yī)證素：參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)——證候部分》［5］和朱文峰主編的《中醫(yī)診斷學(xué)》［6］中病位和病性類(lèi)證素的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由2名副主任中醫(yī)師以上職稱(chēng)的臨床醫(yī)生判斷納入本研究的364例膿毒癥患者中醫(yī)證素，病位類(lèi)證素包括心、肝、脾、肺、腎、腦，病性類(lèi)證素包括氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛、氣滯、氣郁、實(shí)寒、實(shí)熱、血瘀、內(nèi)風(fēng)、痰濁、毒邪。4）住院30 d生存結(jié)局及生存天數(shù)：若在入住ICU后48 h至30 d死亡者視為死亡，記錄具體生存天數(shù)；若在入住ICU 30 d時(shí)仍存活視為存活，存活天數(shù)記錄為30 d。將所有患者按照入住ICU 30 d時(shí)的生存狀況分為存活組和死亡組，比較兩組入院時(shí)以上指標(biāo)的差異，并帶入Cox回歸方程進(jìn)行預(yù)后相關(guān)性分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，符合正態(tài)分布組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布組間比較用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；將單因素分析中P＜0.1的變量納入Cox回歸模型中進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 本研究共納入膿毒癥患者364例，其中男性209例，女性155例，平均年齡（74.91±15.29）歲，平均住院時(shí)間（11.41±8.06）d，住院30 d時(shí)存活257例，死亡107例，病死率為29.4%。

2.2 膿毒癥中醫(yī)證素分布情況 見(jiàn)圖1～圖2。本研究納入的364例膿毒癥患者中，中醫(yī)病位以肺最為多見(jiàn)，其所占比例為67.3%；其次病位為腎、脾、心、腦、肝，所占比例分別為33.0%、26.1%、19.8%、9.9%和8.0%（見(jiàn)圖1）。中醫(yī)病性方面，以痰濁最為多見(jiàn)，所占比例為56.9%，其次為氣虛、陰虛、實(shí)熱、血瘀、陽(yáng)虛、毒邪、血虛、氣滯、氣郁、內(nèi)風(fēng)、實(shí)寒，所占比例分別為44.2%、25.8%、22.3%、21.2%、14.6%、10.2%、7.1%、2.7%、1.6%、0.5%、0.5%。

圖1 中醫(yī)病位證素在膿毒癥患者中的分布情況

圖2 中醫(yī)病性證素在膿毒癥患者中的分布情況

2.3 影響膿毒癥患者預(yù)后的中醫(yī)證素 見(jiàn)表1。死亡組證素為心（P＜0.05）、腎（P＜0.05）、陽(yáng)虛（P＜0.01）的患者比例顯著高于存活組；死亡組證素為實(shí)熱的患者比例顯著低于存活組（P＜0.05）；其余證素兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 影響膿毒癥患者預(yù)后的中醫(yī)證素［n（%）］

2.4 影響膿毒癥患者預(yù)后的基本情況及理化指標(biāo) 見(jiàn)表2。死亡組患者GCS評(píng)分（P＜0.01）、RBC（P＜0.01）、Hgb（P＜0.05）、PLT（P＜0.01）、氧合指數(shù)（P＜0.05）均顯著低于存活組患者；死亡組患者使用機(jī)械通氣比例（P＜0.01）、心率（P＜0.01）、WBC（P＜0.01）、肌酐（P＜0.01）均顯著高于存活組患者；兩組患者組間性別、年齡、體溫、呼吸頻率、MAP、總膽紅素?cái)?shù)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 建立Cox回歸模型分析膿毒癥患者預(yù)后影響因素 見(jiàn)表3。對(duì)上述單因素分析中P＜0.1的變量進(jìn)行賦值并納入多元Cox模型中進(jìn)行回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)實(shí)熱、心、PLT和WBC是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)多元Cox回歸模型分析結(jié)果擬合判斷膿毒癥患者死亡的函數(shù)模型，即 h（t，X）=h0（t）exp（1.716X1-0.998X2+1.027X3-0.397X4），函 數(shù) 中 X1：心；X2：PLT；X3：WBC；X4：實(shí)熱。函數(shù)值越大，死亡危險(xiǎn)性越高；函數(shù)值越小，死亡危險(xiǎn)性越低。

表2 影響膿毒癥患者預(yù)后的基本情況及理化指標(biāo)（±s）

表2 影響膿毒癥患者預(yù)后的基本情況及理化指標(biāo)（±s）

因素性別（男）［n（%）］年齡（歲）GCS評(píng)分（分）使用機(jī)械通氣（是）［n（%）］體溫（℃）心率（次/min）呼吸頻率（次/min）MAP（mmHg）WBC（×109/L）RBC（×1012/L）Hgb（g/L）總膽紅素（mg/dL）PLT（×109/L）肌酐（μmol/L）氧合指數(shù)（mmHg）死亡（n=107）59（55.1）76.82±15.10 9.84±4.50 65（60.7）37.17±1.01 103.90±23.33 25.05±7.75 81.93±19.01 13.02±7.44 3.19±0.97 96.02±28.43 1.52±3.31 162.25±112.02 188.38±226.89 217.65±123.36存活（n=257）150（58.4）74.11±15.33 11.73±3.90 83（32.3）37.05±1.06 98.57±31.46 23.62±6.26 85.96±19.69 11.32±7.10 3.47±0.90 103.74±26.57 1.29±3.10 198.12±115.38 150.51±190.86 250.92±119.81 t（χ2）值0.321 1.727-3.700 25.347 1.350 2.768 1.221-1.797 2.670-2.661-2.397 1.773-3.217 2.681-2.478 P值0.642 0.084＜0.001＜0.001 0.177 0.006 0.222 0.073 0.008 0.008 0.017 0.076 0.001 0.007 0.013

表3 影響膿毒癥患者預(yù)后的Cox回歸模型分析

3 討論

膿毒癥是感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，繼發(fā)于大手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、感染性疾病等，是ICU患者常見(jiàn)的臨床綜合征。如果病情未獲得及時(shí)有效控制，將發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征（MODS），嚴(yán)重危及患者生命。盡管抗感染治療和臟器功能支持技術(shù)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但膿毒癥休克和多器官功能障礙仍然是引起膿毒癥患者死亡的主要原因［7-8］。因此，尋找一些簡(jiǎn)單而敏感的臨床指標(biāo)早期預(yù)測(cè)膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)從而進(jìn)行早期干預(yù)顯得尤為重要。中醫(yī)辨證具有整體觀(guān)、即時(shí)性和前瞻性的特點(diǎn)，重視細(xì)節(jié)和主觀(guān)感受，建立基于中醫(yī)辨證的膿毒癥預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有助于準(zhǔn)確評(píng)估膿毒癥早期患者預(yù)后情況，采取及時(shí)有效干預(yù)措施，具有重要的臨床意義［3］。

中醫(yī)證素分析發(fā)現(xiàn)，大部分膿毒癥患者的病位在肺，所占比例為67.3%。肺臟作為膿毒癥發(fā)生后最易受到損傷的靶器官，常最早發(fā)病，表現(xiàn)為急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS），臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫、頑固性低氧血癥和呼吸衰竭［9-10］。中醫(yī)認(rèn)為，肺為膿毒癥發(fā)病的“啟動(dòng)臟器”，最早受累的靶器官之一；肺主一身之氣，肺氣衰敗必致他臟衰敗。《素問(wèn)·五臟生成》提到“諸氣者，皆屬于肺”，肺葉嬌嫩，外合皮毛，易受邪侵，不耐寒熱，是機(jī)體與外界環(huán)境交換最多的內(nèi)臟器官，乃“清濁之交運(yùn)”，清肅本身及呼吸道異物［11］。病性證素中痰濁和氣虛是膿毒癥患者最常見(jiàn)的證素，所占比例分別為56.9%和44.2%。大多數(shù)中醫(yī)工作者都認(rèn)可膿毒癥屬于“本虛標(biāo)實(shí)”基本病性，而正氣虛是貫穿膿毒癥始終的一個(gè)基本因素。本文作者劉清泉教授結(jié)合中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)提出“正氣虛于一時(shí)，邪氣暴盛而突發(fā)”“正虛毒損，絡(luò)脈瘀阻”是膿毒癥基本病機(jī)，認(rèn)為膿毒癥的發(fā)生有3個(gè)關(guān)鍵因素：一是毒邪內(nèi)蘊(yùn)，“毒”包括“痰、瘀、火熱、濕濁”等；二是脈絡(luò)瘀滯，氣血失于運(yùn)送，臟腑四肢百骸失于濡養(yǎng)；三是正氣不足［12］。本研究結(jié)果印證了“本虛標(biāo)實(shí)”是膿毒癥基本病機(jī)的觀(guān)點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，364例膿毒癥患者住院30 d病死率為29.4%，與文獻(xiàn)中記載的30%～50%病死率相近。本研究中所選用的中醫(yī)證素及臨床指標(biāo)均簡(jiǎn)單易得，且均在入院時(shí)即可獲得，符合對(duì)病情進(jìn)行早期判斷的需要。通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)，死亡組具有心（P＜0.05）、腎（P＜0.05）、陽(yáng)虛（P＜0.01）證素的患者所占比例與存活組相比顯著升高，多元Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)病位在心的膿毒癥患者預(yù)后較差。齊文升等通過(guò)對(duì)124例膿毒癥患者中醫(yī)證素與預(yù)后關(guān)系的分析發(fā)現(xiàn)，心腎陽(yáng)虛是膿毒癥病情危重的重要標(biāo)志［13］。范榮榮等認(rèn)為膿毒癥嚴(yán)重階段以痰熱瘀及陽(yáng)虛為主要病機(jī)，陽(yáng)虛證呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)增加趨勢(shì)，出現(xiàn)陽(yáng)虛證患者病情更重，預(yù)后更差［14］。《黃帝內(nèi)經(jīng)》所述“心為陽(yáng)中之太陽(yáng)”，提示心主陽(yáng)氣，五臟六腑、表里之陽(yáng)皆由心主之，而人體陽(yáng)氣一旦受損，則會(huì)影響心臟陽(yáng)氣。人身之陽(yáng)氣源出于先天，乃腎之元陽(yáng)，腎陽(yáng)上至于心而后旺，所謂“腎為陽(yáng)氣之根，心為陽(yáng)氣之主”。根者不可動(dòng)搖，若衛(wèi)外不固，心臟陽(yáng)氣將先受累，出現(xiàn)心悸、氣短、乏力等表現(xiàn)，而這些癥狀在膿毒癥早期經(jīng)常出現(xiàn)，說(shuō)明心氣損傷已然出現(xiàn)，心氣不足，進(jìn)而導(dǎo)致心陽(yáng)不振，心陽(yáng)虧虛，最后損及腎陽(yáng)，出現(xiàn)陽(yáng)氣虛脫之證［15］。以上觀(guān)點(diǎn)與本研究結(jié)果基本相符，提示早期出現(xiàn)心腎陽(yáng)虛證的膿毒癥患者往往預(yù)后不佳，在臨床工作中應(yīng)予以重視。

本研究發(fā)現(xiàn)死亡組具有實(shí)熱證素的患者所占比例顯著降低（P＜0.05），Cox回歸結(jié)果提示具有實(shí)熱證素與患者死亡率呈負(fù)相關(guān)。膿毒癥初期以發(fā)熱為主要表現(xiàn)形式，與《傷寒論》中太陽(yáng)病機(jī)、《溫病學(xué)》之衛(wèi)分證相符合，其發(fā)展期邪正相爭(zhēng)，正氣不虛，病邪由衛(wèi)分傳化入里化熱，此時(shí)患者表現(xiàn)為高熱不惡寒，口渴，汗出的氣分實(shí)熱證［16-17］。氣分實(shí)熱證屬于膿毒癥早期，病邪較淺，同時(shí)也從側(cè)面反映出患者正氣未衰，正邪相爭(zhēng)而發(fā)熱。因此，膿毒癥患者出現(xiàn)實(shí)熱證候意味著：病邪留于氣分，未進(jìn)一步傳入營(yíng)分和血分；正氣未衰，抵御外邪力量未減。本研究結(jié)果也提示早期出現(xiàn)實(shí)熱證候的膿毒癥患者預(yù)后較好。

本研究還發(fā)現(xiàn)死亡組患者PLT明顯降低，WBC明顯增高，PLT、WBC水平是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。倪銀等通過(guò)對(duì)384例膿毒癥患者進(jìn)行Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)PLT是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［18］。李正功研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者出現(xiàn)血小板＜30×109/L，且持續(xù)時(shí)間＞7 d是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為評(píng)估病情嚴(yán)重性及預(yù)后的重要參考指標(biāo)［19］。謝樹(shù)鋒等對(duì)116例膿毒癥患者進(jìn)行預(yù)后相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清WBC水平與膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其水平越高，患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差［20］。章晉輝等也報(bào)道了膿毒癥患者血清WBC水平越高，預(yù)后較差［21］。PLT是反映患者凝血功能的重要指標(biāo)，嚴(yán)重膿毒癥可抑制骨髓造血系統(tǒng)，導(dǎo)致PLT生成減少，增加出血傾向，而WBC水平反映膿毒癥病情嚴(yán)重程度，二者均可影響患者預(yù)后。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)大部分膿毒癥患者的中醫(yī)病位在肺，病性以痰濁、氣虛為主，“本虛標(biāo)實(shí)”是膿毒癥基本病機(jī)。膿毒癥早期出現(xiàn)心、腎、陽(yáng)虛證素的膿毒癥患者預(yù)后較差，心氣受損、PLT、WBC水平是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而實(shí)熱證素與膿毒癥死亡率呈負(fù)相關(guān)。本研究提示膿毒癥早期應(yīng)著眼于心氣、心陽(yáng)的保護(hù)，對(duì)心氣受損的患者應(yīng)盡早以益心氣溫心陽(yáng)為法，隨證治之，截?cái)嗄摱景Y發(fā)展致MODS的過(guò)程，進(jìn)而改善患者預(yù)后。