魏博南，陶娌娜，張 杰，張永凱

急性缺血性腦卒中又稱急性腦梗死，是最常見(jiàn)的腦梗死類型，致殘率、死亡率高，且發(fā)病率有持續(xù)上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類的身體健康[1]。急性腦梗死約占全部腦卒中的70%，我國(guó)急性腦梗死每年的致殘率和死亡率為33.4%～44.6%，且具有性別差異[2]。急性腦梗死應(yīng)以早期診斷、早期治療、早期康復(fù)和早期預(yù)防為處理原則[3]。有時(shí)單一藥物治療的效果差強(qiáng)人意。因此，經(jīng)常需要多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高臨床療效。奧扎格雷鈉和銀杏達(dá)莫作為治療急性腦梗死的藥物常聯(lián)合應(yīng)用。奧扎格雷鈉是一種高效的血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑，具有抗血小板凝集、擴(kuò)張腦血管并改善腦組織急性缺血期循環(huán)障礙的作用；銀杏達(dá)莫是銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫的復(fù)方制劑[4]，具有改善水腫、擴(kuò)張動(dòng)脈血管、降低血液黏稠度、抑制血小板和紅細(xì)胞高聚集性的作用。本研究采用Meta分析方法對(duì)奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床治療急性腦梗死提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏均可納入；研究對(duì)象皆被確診為急性腦梗死。干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用奧扎格雷鈉+銀杏達(dá)莫+常規(guī)治療，對(duì)照組采用奧扎格雷鈉+常規(guī)治療或銀杏達(dá)莫+常規(guī)治療，兩組在給藥劑量、用藥療程方面均不做限制。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料不完整；研究期間發(fā)生嚴(yán)重的出血、昏迷、感染等及再發(fā)腦梗死；非隨機(jī)、無(wú)對(duì)照的臨床研究；綜述。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、MedLine、PubMed、Web of Science、EMbase和Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)。檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)之日至2018年5月發(fā)表的所有奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。文種僅限中文、英文。中文檢索詞包括銀杏達(dá)莫、奧扎格雷鈉、急性腦梗死、腦梗塞、腦卒中、卒中、缺血性腦卒中、臨床試驗(yàn)、臨床研究等。英文檢索詞包括Ginkgo Damo、Yinxingdamo、Ozagrel sodium、acute cerebral infarction、cerebral infarction、clinical trials、clinical research等。檢索詞與邏輯運(yùn)算符按照不同數(shù)據(jù)庫(kù)要求靈活改變。

1.3 研究篩選與資料提取 由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并按照統(tǒng)一制定的表格分別按對(duì)照組的不同和不同給藥頻次提取數(shù)據(jù)，然后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)，出現(xiàn)意見(jiàn)無(wú)法統(tǒng)一時(shí)則與第三方討論來(lái)解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者按Cochrane系統(tǒng)手冊(cè)對(duì)納入研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對(duì)參與者和研究者施盲；④對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源。根據(jù)文獻(xiàn)描述判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)。在評(píng)價(jià)過(guò)程中，如出現(xiàn)分歧，通過(guò)討論來(lái)解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)表示，效應(yīng)量及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，計(jì)量資料采用均方差(MD)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，表明各研究間的異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型(fixed effects models)進(jìn)行Meta分析；反之，當(dāng)P≤0.1，I2≥50%時(shí)，表明各研究間存在較大異質(zhì)性，對(duì)其可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，若仍然存在較大異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects models)進(jìn)行分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出194篇文獻(xiàn)，通過(guò)篩選后共納入17項(xiàng)[5-21]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1 865例病人。納入的17項(xiàng)研究全部采取平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，試驗(yàn)地區(qū)涉及全國(guó)12個(gè)省。其中有12項(xiàng)研究[5-12，15-16，18-19]明確提到腦梗死病人的診斷符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《急性腦血管病分類及診斷要點(diǎn)》，3項(xiàng)研究[17，20-21]僅提及符合腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，未提及具體的標(biāo)準(zhǔn)，但經(jīng)頭顱CT和(或)磁共振成像(MRI)確診，另外2項(xiàng)研究[13-14]僅提及急性腦梗死病人，未描述其具體確診方法。所有納入研究中兩組病人年齡、性別、治療前神經(jīng)功能損傷評(píng)分、病情等基線特征均衡，具有可比性。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征(見(jiàn)表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究均采用隨機(jī)方法進(jìn)行分組，其中僅有1項(xiàng)研究[8]提到分配方法為雙盲法隨機(jī)分配；其他均未提到具體的隨機(jī)方法、盲法實(shí)施。根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，大部分評(píng)價(jià)結(jié)果均為不確定性風(fēng)險(xiǎn)，總體文獻(xiàn)質(zhì)量為中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其結(jié)果應(yīng)用RevMan5.3版軟件作圖。詳見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 共有13項(xiàng)研究[6-10，12-13，15-19，21]報(bào)道了神經(jīng)功能缺損評(píng)分，由于各研究間對(duì)照組所用藥品不同及給藥頻次不一致，會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生，所以僅對(duì)相同對(duì)照組及相同給藥頻次的研究進(jìn)行分析，以治療后的神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。7項(xiàng)研究[6-10，12-13]以銀杏達(dá)莫注射液為對(duì)照組，結(jié)果顯示各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：MD=-4.98，95%CI(-5.58，-4.39)，P<0.000 01，表明試驗(yàn)組神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善程度較對(duì)照組明顯。2項(xiàng)研究[15，21]以?shī)W扎格雷鈉注射液每日1次給藥為對(duì)照組，結(jié)果顯示各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：MD=-13.10，95%CI(-15.26，-10.95)，P<0.000 01，表明試驗(yàn)組神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善程度較奧扎格雷鈉每日1次給藥的對(duì)照組明顯。4項(xiàng)研究[16-19]以?shī)W扎格雷鈉注射液每日2次給藥為對(duì)照組，結(jié)果顯示各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.64，I2=0%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：MD=-4.54，95%CI(-5.60，-3.48)，P<0.000 01，表明試驗(yàn)組神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善程度較單用奧扎格雷鈉每日2次給藥的對(duì)照組明顯。3個(gè)亞組之間異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=80%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：MD=-5.33，95%CI(-5.83，-4.82)，P<0.000 01，表明試驗(yàn)組神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的森林圖

2.4.2 臨床總有效率比較 17項(xiàng)研究均進(jìn)行了臨床療效的評(píng)定，根據(jù)對(duì)照組所用藥物的不同，分為2個(gè)亞組。10項(xiàng)研究[5-14]以銀杏達(dá)莫注射液為對(duì)照組，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，療效合并效應(yīng)量結(jié)果為：OR=3.83，95%CI(2.68，5.46)，P<0.00 001。7項(xiàng)研究[15-21]以?shī)W扎格雷鈉注射液為對(duì)照組，各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：OR=4.16，95%CI(2.53，6.84)，P<0.000 01。2個(gè)亞組之間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，合并效應(yīng)量結(jié)果為：OR=3.94，95%CI(2.95，5.26)，P<0.000 01，表明試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖4。

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 有10項(xiàng)研究[5-7，9-11，14，16，19-20]報(bào)道了不良反應(yīng)，其中8項(xiàng)研究報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生，2項(xiàng)研究[7，19]報(bào)道了用藥后產(chǎn)生不良反應(yīng)的例數(shù)及類型，其中1項(xiàng)研究[19]報(bào)道試驗(yàn)組2例出現(xiàn)輕微的頭暈，試驗(yàn)組和對(duì)照組各有1例出現(xiàn)惡心癥狀，給予相應(yīng)治療后病人很快好轉(zhuǎn)。兩組肝、腎功能檢查及血、尿、便常規(guī)檢查均未見(jiàn)異常。另一項(xiàng)研究[7]報(bào)道試驗(yàn)組有2例出現(xiàn)皮下輕度出血，停藥后很快消失。試驗(yàn)組和對(duì)照組各死亡1例，均是由于病人年齡較大、腦干梗死出現(xiàn)肺部感染而導(dǎo)致死亡。

2.4.4 血小板聚集率比較 17篇文獻(xiàn)中有3篇[8，10，18]提及奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液對(duì)血小板聚集率的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入研究間異質(zhì)性較小(P=0.35，I2=6%)，采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量結(jié)果為：MD=-11.11，95%CI(-13.73，-8.49)，P<0.000 01，表明試驗(yàn)組血小板聚集率改善優(yōu)于較對(duì)照組。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組血小板聚集率比較的森林圖

2.5 納入文獻(xiàn)的敏感性分析

2.5.1 剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)后的Meta分析 由于納入的所有研究都是中等質(zhì)量文獻(xiàn)，對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐個(gè)剔除的方式進(jìn)行敏感性分析，分別得出新的合并效應(yīng)量值均未發(fā)生明顯變化，表明所納入研究的單篇文獻(xiàn)對(duì)合并效應(yīng)量的影響較小，研究所得結(jié)果穩(wěn)定。

2.5.2 剔除總樣本量小于80的文獻(xiàn)后的Meta分析 4項(xiàng)研究[5，8，11，15]的總樣本量小于80，樣本量過(guò)小，可能引起顯著的偏倚。因此剔除4篇文獻(xiàn)后再進(jìn)行分析并觀察結(jié)果，剔除文獻(xiàn)前后數(shù)據(jù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且前后結(jié)論一致。詳見(jiàn)表2。

表2 剔除總樣本量小于80的文獻(xiàn)后的Meta分析結(jié)果

2.6 納入文獻(xiàn)偏倚分析 對(duì)報(bào)道主要評(píng)價(jià)指標(biāo)神經(jīng)功能缺損評(píng)分和臨床總有效率的文獻(xiàn)分別繪制倒漏斗圖，漏斗圖分析顯示大部分分布較勻稱，但還有少部分分布欠對(duì)稱，可能與納入的研究數(shù)量有限和沒(méi)有納入未發(fā)表的文獻(xiàn)有關(guān)，因此，尚不能完全排除存在發(fā)表偏倚的可能性。而其中奧扎格雷鈉每日1次給藥的文獻(xiàn)僅有2篇，數(shù)量過(guò)少存在明顯偏倚。詳見(jiàn)圖6、圖7。

圖6 神經(jīng)功能缺損評(píng)分發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

圖7 臨床總有效率發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

3 討 論

奧扎格雷鈉是一種血小板聚集抑制劑，為TXA2合成酶特異性抑制劑，其主要是通過(guò)阻礙前列環(huán)素H2(PGH2)生成TXA2而發(fā)揮藥理作用，促使PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，用以合成前列環(huán)素I2(PGI2)，從而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用，并可以使已經(jīng)聚集的血小板解聚，促進(jìn)血栓的分解，進(jìn)而發(fā)揮阻止血栓形成和溶解血栓的作用，有利于改善急性腦梗死病人腦血流灌注、循環(huán)障礙及代謝異常，達(dá)到治療腦梗死、防止梗死面積擴(kuò)大的目的[22]。

銀杏達(dá)莫注射液的有效藥理成分包括雙嘧達(dá)莫和銀杏提取物。國(guó)內(nèi)外研究顯示其血漿半衰期較高，可促進(jìn)病人神經(jīng)功能恢復(fù)，縮小梗死面積，促進(jìn)腦組織功能恢復(fù)，抑制血小板聚集[23-24]。

急性腦梗死是臨床上一種常見(jiàn)病，其發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖等均可能誘發(fā)腦梗死。奧扎格雷鈉和銀杏達(dá)莫以不同的作用機(jī)制對(duì)急性腦梗死病人均有較好的治療作用，中西藥結(jié)合可使兩者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組。奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死可有效降低病人的神經(jīng)功能損傷評(píng)分，改善神經(jīng)功能缺損情況，阻止病情發(fā)展，明顯降低血小板聚集率，不良反應(yīng)發(fā)生率低且較輕微。由此可見(jiàn)，奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性均較好。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：多數(shù)文獻(xiàn)的樣本量較小，導(dǎo)致研究結(jié)果可能偏倚。多數(shù)文獻(xiàn)未報(bào)道隨機(jī)方法、是否盲法及方法隱藏情況，這些均可導(dǎo)致試驗(yàn)的選擇性偏倚。以上均導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量一般，提示國(guó)內(nèi)臨床研究報(bào)道方法學(xué)方面質(zhì)量有待提高。另外，由于本研究檢索文種限定為中文、英文，且文獻(xiàn)質(zhì)量良莠不齊，未檢索到英文文獻(xiàn)，所有研究均為國(guó)內(nèi)研究?？赡艽嬖谝欢ǖ陌l(fā)表偏倚，還需要今后開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，對(duì)奧扎格雷鈉聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療急性腦梗死的臨床療效和安全性做進(jìn)一步的研究。