馮 利，任燕飛，胡鳶雷

（1. 北京大學生命科學學院 北京 100871；2. 北京大學國際合作部 北京 100871；3. 中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所 藥理毒理中心 北京 100193）

葛根為豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根，味甘、性涼，歸脾、胃、肺經(jīng)。其主要分為野葛與粉葛兩大類。我國葛根資源十分豐富，粉葛以栽培為主，主產(chǎn)于云南、貴州、四川、重慶、廣西、廣東等地[1]；野葛主產(chǎn)于新疆、青海、西藏，在其它省份也有生長。葛根有解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉、通經(jīng)活絡、解酒毒之功效[2]。葛根在中國受到極大關(guān)注，在日本葛根被奉為“長壽粉”[3]，在一些歐美國家也十分受歡迎，可見葛根的產(chǎn)業(yè)規(guī)模之大。葛根的藥用價值古而有之，早在《本草經(jīng)疏》中就記載：“葛根，解散陽明溫病熱邪主要藥也，故主消渴，身大熱，熱壅胸膈作嘔吐。發(fā)散而升，風藥之性也，故主諸痹[4]。現(xiàn)代研究表明其有降血糖[5]、保護肝功能[6]、抗衰老[7]等藥理學作用。國內(nèi)外學者從葛根中分離鑒定出多種化學成分，主要包括異黃酮類、三帖類及芳香類化合物等[8]。

葛根作為中國傳統(tǒng)中藥材已被廣泛開發(fā)研制成保健品和藥物。20 多年以來開發(fā)出大量以葛根為原料的膠囊、片劑、顆粒劑的保健品，以及以注射劑、片劑、飲片為主要劑型的藥物[9]。葛根產(chǎn)品大多以葛根中的黃酮[10]、多糖等提取物為主要有效成分。為了解目前葛根現(xiàn)有產(chǎn)品的現(xiàn)狀，從歷年審批情況、保健功能、配伍關(guān)系、藥理作用、產(chǎn)品劑型等方面對其進行網(wǎng)絡分析，為葛根保健品以及藥品進一步研究開發(fā)提供理論借鑒與參考。

1 檢索方法

1.1 資料來源及條件篩選

查詢原中華人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）數(shù)據(jù)庫，截止至2019年5月14日，以“葛根”為關(guān)鍵詞進行搜索，獲取從1997-2018年間已注冊的保健品信息，以及2000-2018年獲批的藥品信息。獲得保健食品信息為549 條，藥品信息為233 條。登錄中國知網(wǎng)，在高級搜索中，以缺省的狀態(tài)，用篇名“葛根”并且關(guān)鍵詞“葛根”，選擇“SCI 來源期刊”以及“核心期刊”進行搜索一共檢索到686篇文獻，檢索日期為2019年5月14日，批量下載文獻并保存。對相關(guān)術(shù)語進行統(tǒng)一如“甙”統(tǒng)一為“苷”；“調(diào)節(jié)免疫”統(tǒng)一為“增強免疫力”；“對胃粘膜有輔助保護功能”統(tǒng)一為“保護胃粘膜損傷”。

1.2 分析方法

以Bibexcel、Ucinet 6.0[11]分析軟件主要研究工具，通過Bibexcel 獲取保健功能、功效成分/標志性成分含量、主要原料、藥理作用等信息出現(xiàn)頻次，并對信息進行整理，形成共詞矩陣；通過Ucinet 6.0 分析軟件中的NetDraw 構(gòu)建可視化網(wǎng)絡圖，以中心度反應各保健功能、功效成分/標志性成分含量、主要原料名稱、藥理作用之間的關(guān)系。

2 葛根保健食品現(xiàn)狀分析結(jié)果

2.1 歷年產(chǎn)品注冊數(shù)量

經(jīng)檢索及信息整理共獲得產(chǎn)品信息549 條，根據(jù)其批準文號，統(tǒng)計1997-2018年上市的葛根保健食品數(shù)量（圖1）。從1997-2007年整體呈現(xiàn)先上升后下降，2004年、2005年、2006年獲批產(chǎn)品數(shù)分別為75、56、37個，2004年為最高峰（占獲批產(chǎn)品總數(shù)13.6%）；2008-2019年間仍然呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢，并在2013年出現(xiàn)最高峰（占獲批產(chǎn)品總數(shù)10.2%），在2018降至最低值0。

圖1 1997-2019年葛根保健食品審批數(shù)目

出現(xiàn)上述趨勢的原因，與2005年實施的《保健食品注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）有很大關(guān)系。在新法規(guī)實施之前保健品的獲批通過率呈現(xiàn)爆炸式發(fā)展?！掇k法》[12]中提出實現(xiàn)原來4000 多個“衛(wèi)食健字”向“國食健字”過渡等目標，因此2005年后出現(xiàn)一段時間的過渡期。2011年年底，國家發(fā)改委、工信部共同發(fā)布了《食品工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》[13]，首次將營養(yǎng)與保健食品制造業(yè)列入國家發(fā)展規(guī)劃。使得相關(guān)企業(yè)開始致力于保健品的研發(fā)與注冊，因此在2013年前后保健品的注冊審批數(shù)大幅度上升。直至2015年新修訂的《食品安全法》[14]對保健食品管理做出新規(guī)定，保健食品受理數(shù)量逐漸減少，甚至在2018年處于停滯狀態(tài)。

圖2 葛根保健食品保健功能分布

2.2 保健功能

據(jù)統(tǒng)計，549種葛根保健食品共有13種保健功能。分析葛根保健食品的保健功能，結(jié)果如圖2 所示。由圖可見，保護肝功能出現(xiàn)173 次，降血糖出現(xiàn)106 次，降血脂出現(xiàn)91次，這三項為葛根保健食品的主要保健功能，占總數(shù)的64.5%；其次為增強免疫力出現(xiàn)68 次，降血壓出現(xiàn)42 次，增加骨密度出現(xiàn)30 次，占總數(shù)的24.4%；保護胃粘膜損傷，抗氧化等7項保健功能僅占總數(shù)的11.1%。

保健食品的功能與其配方與相關(guān)政策等密切相關(guān)。從葛根的傳統(tǒng)功效出發(fā)，歷代醫(yī)家都有記載其“主消渴”、“解諸毒”等功效[15]。動物實驗也表明葛根醇提物可通過調(diào)節(jié)ISI和TNF-α、IL-6含量來改善2型糖尿病模型大鼠的癥狀[16]。葛根水提物能顯著改善肝細胞ALT、AST、TC、TG、SOD 等指標，并判斷其機制與抗脂質(zhì)過氧化損傷有關(guān)[17]。

另外根據(jù)不同年份將葛根保健食品的主要保健功效進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)（圖3），肝功能、降血脂、降血糖等保健功能于1997年開始發(fā)展，這與上文提到的葛根傳統(tǒng)功效有密切的關(guān)系；而到2002年左右，增強免疫力、增加骨密度等保健功能才逐漸發(fā)展，筆者推測原因：一方面從查閱的文獻[18]發(fā)現(xiàn)從2003 報道葛根對骨密度的影響文獻開始增多，因此保健食品開始開發(fā)其新的功效；另一方面從2014年左右開始保健食品的市場逐漸擴大，大多保健產(chǎn)品以增強免疫力為主，而研究表明葛根中的有效成分異黃酮也具有“增強免疫力的功效”[19]，因此也開始開發(fā)與“增強免疫力”相關(guān)的葛根保健產(chǎn)品。

2.3 劑型分布

在549個葛根保健食品中膠囊（63.37%）、片劑（13.97%）顆粒劑（5.5.1%）等固體劑型占比較高?？傮w來說，固體劑型仍然是保健食品的主要劑型，這與含葛根藥物的主要劑型類似[20]；液體劑型以茶劑（6.25%），口服液（4.96%）、藥酒（1.29%）較為常見，這與普通食品的使用形式較為接近，更易于為消費者所接受。另外，從1997-2019年各劑型分布的情況分析（如圖4），發(fā)現(xiàn)膠囊和片劑始終是葛根保健食品的主要劑型，且1997-2013年左右沒有出現(xiàn)近似食品的劑型，而這之后開始慢慢出現(xiàn)酒劑、茶劑等接受度較高的劑型，因此預估保健食品未來的劑型發(fā)展趨勢傾向于接近普通食品形式。

2.4 主要配方關(guān)系網(wǎng)絡分析

分析葛根保健品配方的網(wǎng)絡關(guān)系圖，節(jié)點為配方藥味，連線多少表示各藥味之間的親疏關(guān)系。對出現(xiàn)頻次大于10 的136 味中藥進行社會網(wǎng)絡分析[21]發(fā)現(xiàn)（圖5），以葛根為原料的產(chǎn)品368個，以葛根提取物為原料的產(chǎn)品有172個。葛根位于網(wǎng)絡中心點，與其他藥味的親疏關(guān)系依次為黃芪（81）、枸杞子（71）、丹參（53）、五味子（45）、茯苓（45）、山藥（43）、山楂（43）、西洋參（41）、決明子（41）、澤瀉（41）；配伍次數(shù)在50以上的有3 味，介于50-30 之間的有12 味，介于30-10 之間的有69味。黃芪作為與葛根配伍度最高的中藥，是由于其補氣升陽，葛根升清活血，二者相輔相成，可增強益氣升清、通脈止眩之功效[22-23]。枸杞子、丹參、茯苓、山藥、西洋參等補虛藥，與葛根配伍可發(fā)揮活血化瘀、祛瘀生新之效[24-25]。配伍頻次為10 以下的藥物，推測原因是一些企業(yè)追求新配方而做出的創(chuàng)新[26]，但基于葛根的基本藥效，新配方的保健功效仍然沒有較大的改進。

圖3 1997-2019年葛根保健食品保健功能分布

圖4 葛根保健食品在1997-2019年劑型分布

2.5 功效成分/標志性成分分析結(jié)果

對葛根保健食品主要功效成分/標志性成分頻次分析后發(fā)現(xiàn)，葛根的主要功效成分為總黃酮（310，40.68%），總皂苷（157，21.92%），葛根素（157，20.60%），粗多糖（118，15.49%）；出現(xiàn)頻次較少的為總蒽醌（6，0.79%），膳食纖維（3，0.39%），總?cè)疲?，0.13%）。

葛根中的主要成分為總黃酮。據(jù)文獻報道[27]，總黃酮在葛根中的成分高達21.95%。動物實驗也表明[28]，葛根總黃酮能明顯提高結(jié)腸炎模型大鼠血清CAT、SOD、GSH-PX 水平，即能顯著提高機體的抗氧化能力。另外，與葛根配伍頻次最高的黃芪的主要成分也是黃酮類[29]，因此在葛根保健食品的功效性成分中總黃酮占比很大。

3 葛根藥品現(xiàn)狀分析

3.1 劑型分布

經(jīng)統(tǒng)計，CFDA批準的葛根藥品共231個。分析葛根藥品的劑型可見，葛根的藥品劑型以注射劑為主（68.45%），其次為片劑（22.46%），然后依次為原料藥（4.81%）、丸劑（1.60%）、顆粒劑（1.60%）以及膠囊（1.07%）。注射液之所以成為主要劑型的原因[30]是因為葛根的主要有效成分之一的葛根素在臨床上應用的主要劑型為注射劑，且該劑型有效果明顯和療效確切的優(yōu)勢。片劑除普通片劑外在類型上有分散片、口腔速崩片等改進，使得其比一般片劑有更優(yōu)的溶出度與生物利用度[31]；另外有動物實驗研究[32]比較葛根黃芪黃連方中片劑、丸劑、湯劑三種劑型對小鼠腹瀉的作用，結(jié)果表明葛根芩連片的止瀉效果最優(yōu)，丸劑次之，湯劑效果最差。

圖5 保健品中136味中藥及其提取物的配伍關(guān)系網(wǎng)絡

3.2 有效成分分析

經(jīng)分析，葛根的主要有效成分中黃酮類物質(zhì)較多（25，55.55%），其次為葛根素（14，31.11%），膳食纖維（3，6.66%），多糖類（6.66%）。實驗研究表明葛根中的三大有效成分分別為異黃酮類化合物、淀粉和膳食纖維[33]，這解釋了在葛根藥品中以黃酮類、多糖類以及膳食纖維為主的現(xiàn)象。葛根素屬于黃酮類化合物，但是由于葛根素藥理作用廣泛，因此單獨發(fā)展成為藥品[34]，且在藥理研究中被單獨作為有效成分分析。

3.3 藥理作用

現(xiàn)代藥理學研究表明葛根具有降血糖[35]、改善肝功能[36]、抗氧化[37]等廣泛的藥理作用。通過對葛根的藥理學研究及臨床治療狀況進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)（如表1），葛根治療糖尿病的案例最多（19，17.43%），其次為肝損傷（9，8.25%），從葛根的傳統(tǒng)功效出發(fā)，這符合歷代醫(yī)家對葛根“主消渴、解酒毒”等藥效記載；基于葛根中的主要有效成分之一的葛根素具有突出的“改善微循環(huán)、保護心血管、抗炎”等藥理功效，葛根也廣泛應用于結(jié)腸炎、心肌保護等[38]。

表1 葛根藥理作用統(tǒng)計

3.4 主要藥物配伍關(guān)系

對與葛根配伍的144 味中藥材進行社會網(wǎng)絡分析，結(jié)果如圖6 所示。從整體上看，葛根占據(jù)網(wǎng)絡中心，與葛根配伍位于前8味的中藥分別為黃芪（11），甘草（11），白芍（10），黃連（9），川芎（6），桂枝（6），陳皮（6），丹參（6）。配伍次數(shù)介于5 以下的有100 多種，表明葛根雖與許多中藥有配伍關(guān)系，但是關(guān)系較為疏遠，推測其與葛根藥品組成成分做出的一定創(chuàng)新程度有關(guān)，但是由于其配伍關(guān)系并未在功效上有重大的改進，導致了配伍頻次越少，而中藥數(shù)量卻越多的狀況。

圖6 144味中藥配伍關(guān)系網(wǎng)絡

4 討論

葛根作為一種傳統(tǒng)的中藥材，在中國作為治療“消渴、酒毒、胸痹心痛”藥物使用歷史悠久。隨著我國逐漸步入老齡化社會以及我國物質(zhì)生活水平的不斷提高，心腦血管疾病及糖尿病的發(fā)病率不斷攀升。此外，我國是一個乙肝大國。因此，對心腦血管疾病、糖尿病和肝臟相關(guān)疾病具有良好治療效果的葛根相關(guān)保健食品和藥品的充分開發(fā)利用仍有很大的空間。所以，通過CFDA 及CNKI 數(shù)據(jù)庫檢索、了解葛根相關(guān)產(chǎn)品的注冊和審批數(shù)量，采用社會網(wǎng)絡分析法了解和葛根配伍的相關(guān)藥品，了解葛根的藥理作用對與開法葛根相關(guān)產(chǎn)品具有較大意義。

葛根保健食品和藥品的功效的發(fā)揮既有傳統(tǒng)臨床使用經(jīng)驗的記載，又有現(xiàn)代藥理學研究的支撐。對葛根保健食品的保健功能的統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，其主要包括保護肝功能、降血糖、降血脂，這是大部分葛根保健食品的功能，此外還有增強免疫力、降血壓、增加骨密度、保護胃粘膜損傷、抗氧化等。通過對葛根的藥理學研究及臨床使用情況進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，葛根主要用于治療糖尿病和肝損傷，這符合歷代醫(yī)家對葛根“主消渴”、“解諸毒”、“治胸痹心痛”等[39]藥效記載?，F(xiàn)代藥理學研究表明葛根具有降血糖[40]、改善肝功能[41]、抗氧化[42]等廣泛的藥理作用。動物實驗也表明葛根醇提物可通過調(diào)節(jié)ISI和TNF-α、IL-6含量來改善2型糖尿病模型大鼠的癥狀[43]。葛根水提物能顯著改善肝細胞ALT、AST、TC、TG、SOD 等指標，并判斷其機制與抗脂質(zhì)過氧化損傷有關(guān)[44]?；诟鸶械闹饕行С煞种坏母鸶鼐哂型怀龅摹案纳莆⒀h(huán)、保護心血管、抗炎”等藥理功效，葛根也廣泛應用于結(jié)腸炎、心肌保護等[45]。

葛根相關(guān)產(chǎn)品功效的發(fā)揮具有明確的物質(zhì)基礎(chǔ)。文獻研究顯示[27]葛根的主要化學成分為“黃酮類”、“多糖”、“膳食纖維”，統(tǒng)計分析葛根保健食品與藥品的功效成分發(fā)現(xiàn)以“黃酮類”、“葛根素”、“粗多糖”為主，但是保健食品中“總皂苷”也位居前列，“總皂苷”很可能來自于黃芪，因葛根與黃芪的配伍頻次最高。由于黃芪甘、微溫，具有補脾肺元氣而升清陽、擴張血管、降低血壓、對抗腎上腺素、利尿等功效[46]；葛根甘辛，性平，具有升清陽、生津、增加腦及冠狀動脈血流量、保護心肌免其缺血等功效。兩藥配伍，黃芪補氣升陽，葛根升清活血，二者相輔相成，可加強益氣升清、通脈止眩之功效。這就導致了保健食品中黃芪的主要有效成分-總皂苷[47]也成為葛根保健食品中的標志性成分。黃酮類化合物具有多種生物活性。許多治療心腦血管疾病藥物的主要藥效成分為黃酮類化合物。黃酮類化合物如蘆丁、槲皮素、金絲桃苷、燈盞花素、銀杏葉總黃酮、水飛薊素、木犀草素、沙棘總黃酮、大豆苷元、苦參總黃酮、甘草黃酮對心腦血管具有顯著的保護作用。此外，黃酮類化合物還具有抗菌及抗病毒活性、抗腫瘤活性、抗氧化自由基活性、抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝、降壓、降血脂、抗衰老、提高機體免疫力、瀉下、鎮(zhèn)咳、祛痰、解痙及抗變態(tài)等藥理活性。葛根中的葛根素、葛根黃酮是發(fā)揮藥理作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。

葛根的配伍關(guān)系符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥的相關(guān)理論。根據(jù)葛根保健食品與藥品的中藥配伍網(wǎng)絡關(guān)系發(fā)現(xiàn)，與葛根配伍度最高的是黃芪，這就決定葛根保健食品以及藥品的主要功效的是“降血糖”，且葛根保健食品中配伍度次于黃芪的甘草、茯苓、五味子等中藥也是在“消渴方”中應用較多的[48]。另外分析統(tǒng)計葛根保健食品的保健功能以及藥品的藥理作用時，反證了“降血糖”是葛根產(chǎn)品的主要功效，這也符合葛根在歷代醫(yī)家記載的主要傳統(tǒng)作用。王春怡等人[49]以葛根配伍黃芪組成葛根黃芪湯，結(jié)果表明葛根黃芪湯對2 型糖尿病大鼠有明顯的改善作用，其機制可能與降低血漿Leptin 和TNF-α水平，提高脂肪組織PPAR-γmRNA表達有關(guān)。除此之外在葛根藥品中葛根與白芍、黃連配伍度較高，決定了其“增加骨密度”[50]、治療“結(jié)腸炎[51]”等藥理作用，從目前葛根產(chǎn)品的藥用方向分析，大多仍以葛根傳統(tǒng)的主治功能為主。但古方中對葛根的藥用描述十分豐富，在《傷寒論》[52]中提及：葛根配伍桂枝、麻黃，發(fā)表解肌，生津舒經(jīng)；葛根配伍黃芩、黃連，輕清透邪，堅陰止利；葛根配伍半夏，解散表邪，降逆止嘔。因此，其他葛根的藥用價值有待進一步發(fā)掘。

葛根保健食品的劑型有待進一步優(yōu)化。目前上市的葛根保健品以膠囊、片劑、顆粒劑為主；獲批的葛根相關(guān)藥品以注射劑、片劑、飲片為主。二者的劑型較為接近，與藥物相似的劑型不易消費者所接受。消費者使用葛根保健食品的順應性受到一定影響。近年葛根保健食品注冊數(shù)量明顯減少，一方面受國家政策調(diào)控[12]影響，也與相關(guān)企業(yè)對葛根保健產(chǎn)品的劑型無創(chuàng)新有一定關(guān)系。因此葛根保健食品的劑型范圍應向易食用的劑型發(fā)展，如茶、飲料、含葛根粉的食品等[53]。

葛根作為一種藥食同源的中藥，在國內(nèi)的市場規(guī)模十分龐大，但我國葛根產(chǎn)品及藥品的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量不多，葛根相關(guān)產(chǎn)品形態(tài)上較為匱乏，其仍有較大的發(fā)展空間。未來葛根保健食品需要重點開發(fā)新的保健功能，且在劑型上不僅要趨近于食品形式更要有重大的創(chuàng)新；葛根藥品的研究目前仍以“降血糖”、“保護肝損傷”為主，雖然已經(jīng)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)葛根新的藥理作用，但仍需加快挖掘其新功能，在遵循中醫(yī)傳統(tǒng)理論的基礎(chǔ)上，進一步使其組方配伍多元化。此外，為使葛根產(chǎn)品進軍國際市場，筆者認為應該結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)，明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，加強特征性成分控制，完善葛根質(zhì)量評價體系，才能為葛根產(chǎn)品走出國門，走向國際奠定基礎(chǔ)。