于紅　張虹

[摘要] 該文分析了制劑常見不良反應(yīng)的表現(xiàn)及原因，并從建立醫(yī)療機(jī)構(gòu)的制劑不良反應(yīng)檢測(cè)補(bǔ)充，重視中藥材合理使用，提高制劑標(biāo)準(zhǔn)，杜絕交叉感染，規(guī)范臨床使用及增強(qiáng)不良反應(yīng)上報(bào)意識(shí)等方面，探討醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑安全性的保障對(duì)策。

[關(guān)鍵詞] 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑;不良反應(yīng);安全性

[中圖分類號(hào)] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2020）05（b）-0164-03

Surveillance and Safety of Adverse Reactions in Medical Institutional Preparations

YU Hong1，2， ZHANG Hong1，2

1.School of Medicine， Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha， Hunan Province，410208 China;2.Luoyang Zhenggu Hospital， Henan Province （Henan Orthopaedic Hospital），Luoyang， Henan Province，471002 China

[Abstract] This paper analyzes the manifestations and causes of preparations of common adverse reactions， and the preparation of establishing the medical institutions adverse reaction test， attach importance to the rational use of traditional Chinese medicinal materials， preparation standards， prevent cross infection， standardize clinical use and strengthen the consciousness of adverse reactions report， etc.， discusses the security of the medical establishment preparation security countermeasures.

[Key words] Medical institution preparations; Adverse reactions; Safety

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)該單位臨床需要而常規(guī)配制、自用的固定處方制劑，是臨床療效好但市場(chǎng)上供應(yīng)不足的品種，多來(lái)自于祖?zhèn)髅胤交蛘吲R床老專家?guī)资昱R床總結(jié)的驗(yàn)方，是臨床用藥的有益補(bǔ)充，因具有便捷、有效等特點(diǎn)在臨床診療服務(wù)中發(fā)揮著重要作用[1]。

我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（2011年7月1日起施行）規(guī)定，藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）[2]為合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)[2]是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑不良反應(yīng)[3]指合格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)，以及在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑審批過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)的新的不良反應(yīng)。

我國(guó)1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，形成了不良反應(yīng)快速反應(yīng)機(jī)制，對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)突發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)采取有效措施，最大限度地降低危害[4]。但與藥品比較，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的審批、監(jiān)管、配制、流通、使用等環(huán)節(jié)的要求及管理都沒(méi)有藥品嚴(yán)格，同時(shí)在臨床用藥中，其品種相對(duì)少、用量相對(duì)也不高，醫(yī)患的重視程度也不足，所以制劑的風(fēng)險(xiǎn)因素就多，風(fēng)險(xiǎn)性也就高。近年來(lái)隨著人們健康養(yǎng)生觀念的不斷提高，中藥及中成藥的應(yīng)用日益廣泛，而大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種屬于中成藥制劑，因此，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和對(duì)其安全性的研究就尤為重要。

1? 制劑常見不良反應(yīng)的表現(xiàn)

不良反應(yīng)的發(fā)生與全身的各組織、器官、系統(tǒng)密切相關(guān)，最常見的表現(xiàn)有蕁麻疹、過(guò)敏性紫癜、皮炎、呼吸困難、胸悶、憋氣、心悸、心律失常、胃腸道功能紊亂、食欲不振、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉、頭疼、疲倦、不明原因的肌肉疼，嚴(yán)重的可致過(guò)敏性休克，對(duì)器官和系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，甚至危及生命。

2? 制劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因

2.1? 處方中藥品種選用不合理

目前大多數(shù)醫(yī)院制劑是中成藥品種，而中藥材品種多、產(chǎn)地多、炮制方法不同、配伍不同，作用差別很大。比如五加皮和香加皮，品名很相似，用藥極易混淆，但五加皮為五加科植物細(xì)柱五加的干燥根皮，而香加皮為蘿藦科植物杠柳的干燥根皮，分屬不同的科，且香加皮有毒，五加皮和香加皮實(shí)為兩味不同的藥但在臨床上往往相互替代著亂用。川牛膝和懷牛膝產(chǎn)地不同，性狀、有效成分的含量也是差別很大。半夏根據(jù)炮制方法不同有生半夏、法半夏、姜半夏和清半夏，半夏炮制后可降低毒性，同時(shí)不同的炮制品，功效也不同，生半夏多外用，可消腫散結(jié);清半夏長(zhǎng)于燥濕化痰;姜半夏偏于降逆止嘔;法半夏善和胃燥濕。因此，制劑生產(chǎn)中中藥品種或者炮制品的錯(cuò)用或者誤用極易導(dǎo)致制劑不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.2? 制劑生產(chǎn)工藝不規(guī)范

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的生產(chǎn)以制劑標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，但有的制劑標(biāo)準(zhǔn)陳舊，設(shè)備更新、工藝改進(jìn)等都未及時(shí)進(jìn)行修訂，大生產(chǎn)中工藝與制劑標(biāo)準(zhǔn)偏差大;同時(shí)，制劑生產(chǎn)管理要求不嚴(yán)格，生產(chǎn)工藝未嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不符合《中國(guó)藥典》要求，容易產(chǎn)生不良反應(yīng)。比如該醫(yī)院的制劑品種之一：活血接骨止痛膏，俗稱黑膏藥，在熬制過(guò)程中有去火毒的工序，該工序需將煉成的膏藥以細(xì)流倒入冷水中，不斷強(qiáng)烈攪拌，待冷卻凝結(jié)取出，反復(fù)搓揉，擠出內(nèi)部水分制成團(tuán)塊，并將團(tuán)塊置冷水中，每日換水1次，至少1 d以上，以除盡火毒。在生產(chǎn)中必須按標(biāo)準(zhǔn)和要求規(guī)范的完成去火毒的工序，否則，黑膏藥在使用過(guò)程中就極易出現(xiàn)過(guò)敏等不良反應(yīng)。

2.3? 交叉污染

除了申請(qǐng)調(diào)劑使用的品種，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是根據(jù)該醫(yī)院的臨床需要自配、自用的，所以生產(chǎn)規(guī)模相對(duì)小、生產(chǎn)量也小，因此，醫(yī)院在制劑室的資金和人員方面都投入的不多，以至于現(xiàn)在醫(yī)院制劑室普遍存在車間凈化級(jí)別不達(dá)標(biāo)、生產(chǎn)設(shè)備落后、人員不夠等現(xiàn)象。制劑車間和設(shè)備衛(wèi)生環(huán)境不達(dá)標(biāo)則容易使制劑品種微生物檢測(cè)項(xiàng)不達(dá)標(biāo)，極易引起惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng);落后的生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)效率低，多種制劑交叉配制，再加之人員不足，清場(chǎng)不徹底等容易造成品種的交叉污染，難以保證制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性，并且不良反應(yīng)的發(fā)生率也逐漸提高。

2.4? 臨床使用不合理

過(guò)去人們普遍認(rèn)為中藥源于自然，屬于天然制劑，藥性平和，無(wú)不良反應(yīng)，安全可靠，因此可自行服用，但事實(shí)上這屬于理解上的誤區(qū)[5]。中藥的毒性藥物以及中藥的十八反、十九畏，以及不合理的使用都會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。由于觀念上的錯(cuò)誤，導(dǎo)致在使用醫(yī)院制劑的時(shí)候，未引起充分重視，用法、用量及注意事項(xiàng)未嚴(yán)格按照說(shuō)明書使用，同時(shí)，中藥制劑和中藥、中成藥及西藥未分開使用，甚至?xí)B加使用，這些不合理的應(yīng)用易引起毒性成分的疊加和配伍禁忌，從而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.5? 個(gè)體差異

中藥制劑不良反應(yīng)的發(fā)生與個(gè)體因素有關(guān)[6]，個(gè)體遺傳體質(zhì)不同、代謝水平不同都會(huì)引起不良反應(yīng)。比如性別、年齡，婦女月經(jīng)期和妊娠期對(duì)藥物的敏感度高;兒童的肝腎功能未發(fā)育完全，對(duì)藥物吸收差、代謝差;老年人臟器、器官都逐漸衰退，代謝能力降低，易引起藥物的累積。有統(tǒng)計(jì)表明，60歲以下人群不良反應(yīng)的發(fā)生率為6.3%，60歲以上人群不良反應(yīng)發(fā)生率為15.4%，80歲以上人群不良反應(yīng)發(fā)生率為25%[7]，因此，這些個(gè)體因素也是不良反應(yīng)產(chǎn)生的主要原因。

同時(shí)，由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在臨床上使用的品種和數(shù)量少，醫(yī)生重視度不高，有些不良反應(yīng)被忽略或者未上報(bào);還有部分患者為門診或者出院帶藥，離開醫(yī)院后，醫(yī)院未及時(shí)追蹤制劑的不良反應(yīng)，患者也沒(méi)有意識(shí)及途徑上報(bào)，因此，部分不良反應(yīng)會(huì)漏報(bào)，造成醫(yī)院制劑的不良反應(yīng)未被注意并缺少警示。

3? 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑安全性研究的探討

3.1? 建立醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的重視度，組織建立醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，針對(duì)臨床使用的情況，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)師的臨床使用和不良反應(yīng)的培訓(xùn)，鼓勵(lì)并獎(jiǎng)勵(lì)醫(yī)師及時(shí)上報(bào);針對(duì)出院帶藥的部分，加強(qiáng)對(duì)患者的宣傳。同時(shí)，醫(yī)院應(yīng)建立制劑使用反饋機(jī)制，通過(guò)電話、微信、郵件等途徑及時(shí)追蹤，建立完整的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、報(bào)告和總結(jié)制度，促進(jìn)醫(yī)院形成對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的良性管理機(jī)制和模式。

3.2? 重視中藥材的合理使用

中藥材是中成藥質(zhì)量的源頭，醫(yī)療機(jī)構(gòu)所用中藥材質(zhì)量的好壞直接影響制劑的質(zhì)量和療效，而中藥品種、產(chǎn)地和炮制方法不同，其作用和療效就差別很大，因此，需要重視中藥材的合理選擇及使用。在購(gòu)進(jìn)中藥材時(shí)需按照《中國(guó)藥典》的要求進(jìn)行必要的性狀、水分、有效成分等鑒別，避免偽劣品的冒用;在投料環(huán)節(jié)采用雙人核對(duì)的方法，認(rèn)真核查制劑處方和中藥材的包裝標(biāo)簽，避免同名異物或者異物同名造成的品種錯(cuò)用及炮制品誤用，確保所投物料品種、產(chǎn)地和炮制方法均符合制劑標(biāo)準(zhǔn)要求，杜絕因中藥品種錯(cuò)用或者誤用而產(chǎn)生不良反應(yīng)。

3.3? 提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)是制劑生產(chǎn)和檢驗(yàn)操作的依據(jù)，但是由于制劑標(biāo)準(zhǔn)陳舊及生產(chǎn)工藝要求不規(guī)范，導(dǎo)致實(shí)際生產(chǎn)工藝與制劑標(biāo)準(zhǔn)要求不符，這些風(fēng)險(xiǎn)隱患極易產(chǎn)生不良反應(yīng)，必須規(guī)范并提升醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)。參照制劑標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)真核對(duì)和修訂標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，嚴(yán)格按照制劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn);對(duì)實(shí)際生產(chǎn)工藝和設(shè)備已改進(jìn)，與標(biāo)準(zhǔn)中的工藝要求不符的，需經(jīng)驗(yàn)證保證不對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響后及時(shí)進(jìn)行修訂并進(jìn)行備案;對(duì)標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)內(nèi)容過(guò)于簡(jiǎn)單的，參照《中國(guó)藥典》可以按規(guī)定程序要求增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，以提高制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保能有效把控制劑生產(chǎn)質(zhì)量。生產(chǎn)過(guò)程中，一定要保證制劑生產(chǎn)和檢驗(yàn)環(huán)節(jié)都嚴(yán)格按照制劑標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，杜絕因生產(chǎn)與標(biāo)準(zhǔn)不一致而產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)隱患，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4? 杜絕交叉污染

制劑室應(yīng)加大資金和人員的投入，提高生產(chǎn)車間的凈化條件，確保制劑生產(chǎn)車間的凈化級(jí)別符合要求;提高生產(chǎn)清場(chǎng)標(biāo)準(zhǔn)，做到清場(chǎng)徹底，確保設(shè)施和設(shè)備符合衛(wèi)生要求;擴(kuò)大制劑生產(chǎn)規(guī)模，嚴(yán)格按照制劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)，杜絕交叉配制。加強(qiáng)制劑的質(zhì)量管理和生產(chǎn)控制，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，提高制劑生產(chǎn)的安全性。

3.5? 規(guī)范臨床使用

加強(qiáng)醫(yī)院對(duì)臨床醫(yī)師關(guān)于本醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的臨床使用培訓(xùn)，讓醫(yī)師熟悉各品種的成分和功能主治，嚴(yán)格掌握用藥指征、用法用量及用藥禁忌，針對(duì)個(gè)體情況差異合理用藥，避免產(chǎn)生用藥與病情不符、不合理的聯(lián)合用藥、過(guò)量或長(zhǎng)期用藥等濫用現(xiàn)象造成的有毒成分的疊加、中毒而導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)[8]。

3.6? 增強(qiáng)不良反應(yīng)的上報(bào)意識(shí)

醫(yī)院要根據(jù)國(guó)家政策，可以在全院范圍內(nèi)開展相應(yīng)的培訓(xùn)，加強(qiáng)不良反應(yīng)的上報(bào)意識(shí)，轉(zhuǎn)變觀念，規(guī)范不良反應(yīng)的上報(bào)，幫助醫(yī)護(hù)人員熟悉了解醫(yī)院制劑不良反應(yīng)發(fā)生、分類等相關(guān)內(nèi)容以及不良反應(yīng)上報(bào)表的填寫和注意事項(xiàng)，提高制劑不良反應(yīng)上報(bào)的數(shù)量和質(zhì)量。

4? 總結(jié)

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是藥品的一個(gè)重要組成部分，是臨床驗(yàn)方的傳承，是臨床用藥的有益補(bǔ)充，也是新藥開發(fā)的基礎(chǔ)[9]。實(shí)際工作中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的重視，組織建立醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，加強(qiáng)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)管理工作，建立完善的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑不良反應(yīng)的快速處理機(jī)制，對(duì)突發(fā)的不良反應(yīng)能及時(shí)采取有效措施，最大限度保證人民生命財(cái)產(chǎn)安全;同時(shí)，組織藥師深入制劑的生產(chǎn)環(huán)節(jié)及臨床使用環(huán)節(jié)，提高制劑的生產(chǎn)配制管理和臨床合理使用管理，積極開展醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的安全性研究工作，找出原因、采取措施、促進(jìn)發(fā)展，形成對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑安全性研究的良性管理機(jī)制和模式，規(guī)范制劑的配制生產(chǎn)，提高制劑質(zhì)量，促進(jìn)其合理使用，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，確保制劑使用的有效性、安全性和合理性，發(fā)揮其臨床治療特色，彌補(bǔ)市場(chǎng)藥品供應(yīng)不足，保護(hù)好人民的生命安全，促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展壯大，為醫(yī)院創(chuàng)造更大的經(jīng)濟(jì)效益，贏得更多的社會(huì)效益。

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（收稿日期：2020-02-11）

[基金項(xiàng)目] 河南省中醫(yī)藥拔尖人才項(xiàng)目（豫中醫(yī)科教[2018]35號(hào)）。

[作者簡(jiǎn)介] 于紅（1990-），女，河南洛陽(yáng)人，碩士，藥師，研究方向：藥學(xué)

[通訊作者] 張虹（1972-），女，河南洛陽(yáng)人，碩士，主任藥師，主要從事醫(yī)院學(xué)科建設(shè)及藥事管理工作，E-mail：lyzgzh2008 @163.com。