黎燕英，謝 毅，李紅陽

0引言

青光眼睫狀體炎綜合征(Posner-Schlossman syndrome，PSS)，簡稱青睫綜合征，由Posner和Schlossman于1948年首先描述，因而又被稱為Posner-Schlossman綜合征，其臨床特征為伴有顯著眼壓升高的單眼非肉芽腫性前葡萄膜炎，能造成青光眼性視神經(jīng)損傷，常表現(xiàn)為急性反復發(fā)作，每次發(fā)作時間增長，發(fā)作次數(shù)漸趨頻繁[1]。目前，尚不完全明確其病因，但有研究表明[2]，巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)在部分PSS患者的房水中被檢測到且在PSS發(fā)病過程中發(fā)揮一定作用。作為人皰疹病毒家族中的一員，CMV血清陽性率較高，可引發(fā)免疫健康人群的前葡萄膜炎并伴有角膜內(nèi)皮炎，免疫缺陷人群則發(fā)生CMV視網(wǎng)膜炎。CMV能攻擊小梁網(wǎng)內(nèi)皮和角膜內(nèi)皮從而導致眼壓升高和角膜內(nèi)皮細胞丟失[3]。臨床上PSS以抗病毒為治療原則，通過抑制CMV病毒活性，減少對小梁網(wǎng)和角膜內(nèi)皮的損傷，最終使眼壓降低，炎癥被有效控制[4]。更昔洛韋常被用于預防及治療免疫功能缺陷患者的CMV感染[5]，然而關于其對CMV陽性的青光眼睫狀體炎綜合征的治療效果鮮有報道，因此，本研究通過分析CMV陽性PSS患者的臨床特點，觀察局部20g/L更昔洛韋滴眼液的干預效果，旨在為CMV陽性PSS患者的臨床診斷和治療提供可靠依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象選取2017-03/2018-10于我院眼科確診的青光眼睫狀體炎綜合征患者146例146眼作為研究對象。其中男89例，女57例；年齡35～55(平均45.03±16.18)歲；病程2～30(平均6.05±2.41)a。根據(jù)前房水和血液中病毒DNA和IgG抗體檢測情況，將患者分為CMV陽性(86例86眼)和CMV陰性(60例60眼)。本研究已獲我院醫(yī)學倫理委員會審核批準。診斷標準：單眼輕微前房炎癥反復發(fā)作，伴發(fā)眼壓升高；高眼壓狀態(tài)時房角開放，前房深；角膜水腫或羊脂狀角膜后沉著物(keratic precipitates，KP)附著于角膜內(nèi)皮面；眼后部無炎癥，瞳孔后無粘連發(fā)生；眼部一般無明顯眼紅及疼痛，視力無輕度或明顯下降，僅輕度不適感，較短病程者無視野及視神經(jīng)損害；持續(xù)發(fā)作幾天或幾周，眼部于發(fā)作間歇表現(xiàn)正常。納入標準：全部病例均符合以上診斷標準；均為單眼發(fā)??；除屈光不正外，無其他眼部病史；未接受降眼壓藥物、局部糖皮質激素以及局部或全身抗病毒治療；未發(fā)作眼的眼壓、視野及視盤均正常；患者及家屬均知情本研究并自愿簽署同意書。排除標準：合并心血管系統(tǒng)疾病或嚴重肝腎功能障礙者；糖尿病、高血壓眼底病變者；接受過準分子手術等眼部手術者；不能積極配合，中途退出者。

1.2方法

1.2.1房水采集分別于治療前和治療后1d采集所有研究對象房水。坐位取材：對患者實施表面麻醉，采用開瞼器開瞼，下頜放置在裂隙燈頜托上，保證前額與固定帶貼緊，角膜區(qū)域可被彌散光直接照明，取材者一手用棉簽將眼球固定，一手將1mL空針從角膜緣穿刺進入前房并抽取房水約0.2mL，將針頭拔出后用抗生素滴眼液沖洗結膜囊。臥位取材：患者于手術床上平臥，需手術顯微鏡輔助操作，采取與坐位相同的方法，行前房穿刺以抽取房水。

1.2.2血清采集于治療前房水采集的同期，采集患者外周血保存于促凝干燥管中，4℃冰箱放置1h后離心，收集血清，分裝至滅菌管中，-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3病毒檢測

1.2.3.1 CMV IgG抗體檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)，參照巨細胞病毒檢測試劑盒說明書檢測患者房水和血清中的CMV IgG抗體。Tecan Sunrise酶標儀測定房水樣品的吸光度(opticaldensity，OD)，所測OD值大于平均OD值加2倍標準差(95%可信限)即判為檢出，小于或相等時則為未檢出。散射免疫比濁儀Nephstar用于測定房水及血清中白蛋白濃度，以房水/血清白蛋白比值校正房水中檢出的CMV IgG抗體。計算公式：(房水CMV IgG/血清CMV IgG)/(房水白蛋白濃度/血清白蛋白濃度)。房水中有CMV IgG檢出，且房水/血清校正值比0.60大，即可認為眼內(nèi)有CMV IgG抗體生成。

1.2.3.2 CMV DNA檢測采用DNA抽提試劑盒提取房水中病毒DNA，依據(jù)巨細胞病毒CMV檢測試劑盒說明書，采用實時熒光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)檢測房水中病毒DNA。

1.2.3.3 CMV陽性判定眼內(nèi)CMV IgG抗體生成和DNA檢測結果任一陽性或均為陽性即認為是CMV陽性。

1.2.4藥物配制注射用更昔洛韋凍干粉針劑0.25g/瓶，1瓶；注射用水10mL/支，1支；玻璃酸鈉滴眼液5mL/支，2支。取2.5mL注射用水加入注射用更昔洛韋凍干粉針劑中，充分溶解混勻，取1.25mL該溶液至5mL玻璃酸鈉滴眼液中，即得到20g/L更昔洛韋滴眼液，玻璃酸鈉滴眼液作溶劑，舒適度更好，可直接點眼使用。

1.2.5分組和治療方法將CMV檢測結果陽性的患者(86例86眼)分為常規(guī)組(30例30眼)和試驗組(56例56眼)。常規(guī)組：僅給予抗炎降壓治療，采用潑尼松龍滴眼液點眼，4次/d；噻嗎洛爾滴眼液，2次/d；布林佐胺滴眼液，2次/d；必要時靜脈滴注20%甘露醇250mL，根據(jù)病情調整藥品劑量，癥狀消失后逐步停藥。試驗組：在常規(guī)組治療基礎上，給予配制的20g/L更昔洛韋滴眼液點眼，1滴/次，3次/d。1wk為1個療程，共3個療程。

1.2.6觀察指標及療效判定詳細檢查患者眼部特征，比較CMV陽性和CMV陰性的差異。比較常規(guī)組和試驗組患者的一般資料，治療前和治療后1d兩組患者的視力、眼壓、KP等眼部參數(shù)。采用人IFN-γ ELISA試劑盒和人IL-4 ELISA試劑盒參照各自說明書檢測治療前和治療后1d患者房水中干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)和白介素-4(interleukin-4，IL-4)水平。觀察治療后2wk的臨床療效，隨訪1a內(nèi)復發(fā)情況。

療效判定標準[6]：患者臨床癥狀和體征完全消失，眼壓和視力恢復正常，角膜后KP消退完全判為治愈；患者癥狀和體征顯著減輕，眼壓正?；蚪咏?，視力較治療前提高2行以上，角膜后KP接近消退為顯效；臨床癥狀和體征有所改善，眼壓有所降低為有效；患者病情無明顯改善甚至惡化為無效?？傆行?%)=[(治愈眼數(shù)+顯效眼數(shù)+有效眼數(shù))/總眼數(shù)]×100%。

2結果

2.1 CMV陽性PSS患者眼部特征CMV陽性的青光眼睫狀體炎綜合征患者角膜后沉著物(KP)呈多種形態(tài)，較為典型的有中等大小的羊脂狀(圖1A)、簇狀排列呈圓形的特征性錢幣狀(圖1B)以及部分帶有色素(圖1C)。前房房水存在輕度閃光，但無瞳孔后粘連現(xiàn)象。虹膜有彌漫性色素脫失情況且呈蟲噬狀外觀(圖1D)，與健眼相比(圖1E)，患眼虹膜顏色變淺，瞳孔變大(圖1F)。

圖1 裂隙燈檢查法觀察青光眼睫狀體炎綜合征患者眼部特征

2.2 CMV陽性和陰性患者的臨床特征比較納入的146例PSS患者中，CMV陽性率為58.9%。CMV陽性和陰性患者在年齡、性別、眼別、病程、本次發(fā)作時間、合并白內(nèi)障、合并視野損害、合并虹膜損害、視力、杯盤比、KP陽性病例數(shù)以及對側眼角膜內(nèi)皮細胞數(shù)的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與CMV陰性患者相比，CMV陽性患者的平均眼壓、發(fā)作眼與對側眼的角膜內(nèi)皮細胞數(shù)差升高，發(fā)作眼角膜內(nèi)皮細胞數(shù)減少，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 CMV陽性和陰性患者的臨床特征比較

2.3試驗組和常規(guī)組患者的一般資料統(tǒng)計試驗組和常規(guī)組患者在年齡、性別、眼別、病程、本次發(fā)作時間、合并白內(nèi)障、合并視野損害以及合并虹膜損害方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表2。

表2 試驗組和常規(guī)組的一般資料比較

2.4兩組患者治療前后眼部參數(shù)及分布比較治療后與治療前相比，試驗組眼部參數(shù)及分布均顯著改善(P<0.05)；常規(guī)組視力提升、眼壓降低、角膜內(nèi)皮細胞數(shù)減少、發(fā)作眼與對側眼的角膜內(nèi)皮細胞數(shù)差減小，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而房水閃光、KP陽性以及CMV陽性病例數(shù)均無顯著差異(P>0.05)。治療前，兩組眼部參數(shù)及分布差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，試驗組與常規(guī)組相比，視力提升，眼壓降低，角膜內(nèi)皮細胞數(shù)增多，發(fā)作眼與對側眼的角膜內(nèi)皮細胞數(shù)差減小，房水閃光、KP陽性以及CMV陽性眼數(shù)均減少，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 試驗組和常規(guī)組治療前后眼部參數(shù)及分布比較

2.5兩組患者治療前后IFN-γ和IL-4水平比較與治療前相比，治療后兩組IFN-γ水平均降低，IL-4水平均升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前，試驗組和常規(guī)組IFN-γ、IL-4水平差異均不顯著(P>0.05)；治療后，試驗組IFN-γ水平顯著低于常規(guī)組，IL-4水平顯著高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 試驗組和常規(guī)組治療前后IFN-γ和IL-4水平比較

2.6兩組患者臨床療效及1a內(nèi)復發(fā)情況與常規(guī)組相比，試驗組總有效率高，所需治愈時間短，1a內(nèi)復發(fā)率低，復發(fā)間隔時間長，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 試驗組和常規(guī)組的臨床療效及1a內(nèi)復發(fā)情況

3討論

青光眼睫狀體炎綜合征被認為是一種良性病變，常規(guī)采用局部使用糖皮質激素，降眼壓藥治療以控制前房炎癥發(fā)展和降低眼壓，初次發(fā)病往往可自限，但隨著病程延長、復發(fā)率增高以及發(fā)病時間延長，導致激素依賴性大大增加，常規(guī)治療效果下降[7-8]。關于該病的發(fā)病機制有自身免疫、過敏、基因易感性、房水中前列腺素濃度增高、血管內(nèi)皮功能異常以及病毒感染等多種學說，其中，病毒感染被認為是導致PSS的重要因素[9-10]。Hong等[11]采用角膜共聚焦檢測發(fā)現(xiàn)，PSS患者的角膜細胞激活程度和朗格漢斯細胞數(shù)量，明顯高于閉角型青光眼急性發(fā)作和人類白細胞抗原-B27性前葡萄膜炎患者，但與單純皰疹病毒(herpes simples virus，HSV)性角膜炎相似，說明PSS發(fā)病可能與病毒感染有關。Alexandra等發(fā)現(xiàn)75%的CMV性前葡萄膜炎患者臨床特征表現(xiàn)為PSS，而PSS患者中有52.2%檢測出CMV陽性[12]。本研究納入的146例PSS患者中，86例為CMV陽性，60例陰性，陽性率為58.9%，與上述報道一致。CMV陽性患者的平均眼壓、發(fā)作眼與對側眼的角膜內(nèi)皮細胞數(shù)差顯著升高，發(fā)作眼角膜內(nèi)皮細胞數(shù)顯著減少(P<0.05)，分析原因，眼壓短期內(nèi)明顯升高和角膜內(nèi)皮細胞損傷、丟失是PSS的特點，而CMV亦能攻擊小梁網(wǎng)內(nèi)皮和角膜內(nèi)皮而導致眼壓升高、角膜內(nèi)皮細胞丟失，因而CMV陽性PSS患者平均眼壓更高，角膜內(nèi)皮細胞數(shù)更少，發(fā)作眼與對側眼的角膜內(nèi)皮細胞數(shù)差更大，早期多項研究報道均支持本研究結果[13]。

作為有效的抗CMV藥物，口服更昔洛韋被證實具有控制炎癥和降低眼壓的作用，且長期使用有效率達63.4%[14]；Maruyama等[7]報道可采用玻璃體腔注射的方式治療PSS，維持治療則可口服，然而玻璃體腔注射為有創(chuàng)操作，有感染的風險，并且全身用藥可能會使白細胞減少。本研究試驗組采用配制的20g/L更昔洛韋滴眼液局部點眼，治療后與治療前相比，試驗組各眼部參數(shù)及分布均顯著改善(P<0.05)；常規(guī)組視力、眼壓、發(fā)作眼與對側眼的角膜內(nèi)皮細胞數(shù)差均顯著改善(P<0.05)，而房水閃光、KP陽性以及CMV陽性病例數(shù)均無顯著差異(P>0.05)；治療后，試驗組各眼部參數(shù)及分布均顯著優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05)。究其原因，常規(guī)組采用抗炎降眼壓的對癥療法，不能有效抵抗CMV感染導致的病變，僅能緩解臨床癥狀，而更昔洛韋作為一種廣譜抗病毒活性藥物，屬于2-脫氧鳥嘌呤核苷酸類似物，在被CMV感染的細胞內(nèi)可被優(yōu)先磷酸化且代謝緩慢，可通過競爭性抑制DNA聚合酶跟脫氧鳥苷的三價磷酸鹽結合以及病毒DNA跟丙氧鳥苷的三價磷酸鹽結合，最終對病毒DNA的合成發(fā)揮抑制作用，從而能有效抵抗CMV感染。此外，CMV陽性的PSS患者常合并角膜內(nèi)皮炎，角膜內(nèi)皮炎則會導致角膜內(nèi)皮的丟失，20g/L更昔洛韋滴眼液通過抵抗CMV感染而使炎癥反應減輕，從而有效控制眼壓升高和角膜內(nèi)皮細胞丟失。這與Keorochana等[15]報道的用自制20g/L更昔洛韋滴眼液治療PSS患者，控制眼壓效果更好，角膜內(nèi)皮細胞丟失更少相符。

IFN-γ由輔助性T細胞1(helper T cell1，Th1)分泌，作為促炎性細胞因子介導細胞免疫并促進免疫應答，具有增強細胞毒性的IFN-γ，能夠誘導B細胞分化、成熟，從而促進B細胞記憶、抗體分泌[16]；IFN-γ通過對粘附分子、趨化因子及其受體發(fā)揮上調作用，將T細胞募集到炎癥部位以加速細胞凋亡[17]。IL-4由輔助性T細胞2(helper T

cell 2，Th2)分泌，作為抗炎性細胞因子介導體液免疫并抑制免疫應答[18]。本研究結果提示兩種治療方法均能控制炎癥發(fā)展，而20g/L更昔洛韋滴眼液能更好降低炎癥反應，推測與20g/L更昔洛韋滴眼液具有抵抗CMV感染的作用，從而減輕因病毒感染所致的炎癥反應有關，該結果與翟如儀等[19]報道具有一致性。

青光眼睫狀體炎綜合征發(fā)作時間長短、發(fā)病次數(shù)及預后效果因患者個體差異而有較大差距，發(fā)病隱匿而早期不易被發(fā)現(xiàn)，且具有反復發(fā)作的特點，雖然是一種良性自限性疾病，但也應進行科學有效的治療，定期隨訪檢查。本研究結果顯示，試驗組總有效率高，所需治愈時間短，1a內(nèi)復發(fā)率低，復發(fā)間隔時間長，進一步證實20g/L更昔洛韋滴眼液局部點眼的治療效果及短期預后均較好。

綜上，CMV陽性的PSS患者眼部臨床表現(xiàn)與陰性患者有所差異，其眼壓更高，角膜內(nèi)皮細胞損傷更大。20g/L更昔洛韋滴眼液局部點眼通過抵抗CMV感染可有效控制眼壓及炎癥發(fā)展，臨床療效顯著，短期不易復發(fā)。本研究的不足之處：(1)本研究檢測樣本為患者房水，但該樣本存在取材易污染、不穩(wěn)定性等問題；(2)未詳細記錄分析試驗組和常規(guī)組患者的虹膜脫色素、角膜表現(xiàn)、不同狀KP情況以及激素依賴性；(3)隨訪時間不夠長，導致對病情長期控制及復發(fā)情況等缺乏相應數(shù)據(jù)。因此，今后將加大樣本量，擴大研究層面和內(nèi)容，進行更長期的隨訪，以期得到更全面詳實的結果，為CMV陽性的PSS治療提供可靠的臨床指導。