王露瑩，趙書俊，單保慈，圖婭

1.鄭州大學(xué)物理學(xué)院（微電子學(xué)院），河南鄭州 450052；2.中國科學(xué)院高能物理研究所，北京市射線成像技術(shù)與裝備工程技術(shù)研究中心，北京 100049；3.中國科學(xué)院大學(xué)，核科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，北京 100049；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；*通訊作者 單保慈 shanbc@ihep.ac.cn

重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種以反復(fù)的悲傷、思維緩慢和意志活動(dòng)減退為主要臨床特征的精神疾病，對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。閾下抑郁癥（subthreshold depression，StD）是一種精神類病癥，不符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但與正常人相比，患有StD者M(jìn)DD的患病風(fēng)險(xiǎn)更高，目前認(rèn)為閾下抑郁是抑郁癥的前期，其常見癥狀是情緒低落或興趣喪失[2-3]。盡管醫(yī)師可以相對容易地確定這兩種疾病的存在，但是客觀的評價(jià)指標(biāo)將有助于醫(yī)師的診斷和治療。隨著腦影像技術(shù)的發(fā)展，MRI已廣泛應(yīng)用于抑郁癥的診斷和治療等方面[4-5]。既往研究大多提取基于常規(guī)的參數(shù)用于MDD患者的分類，如灰質(zhì)體積、局部一致性、低頻振蕩振幅、部分各向異性[6-7]等。影像組學(xué)是一種醫(yī)學(xué)圖像分析框架，通過一系列算法將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘的、更高維度的數(shù)據(jù)集，主要應(yīng)用于臨床腫瘤學(xué)中提取腫瘤的影像組學(xué)特征[8-9]。近年，影像組學(xué)技術(shù)已成功用于神經(jīng)及精神類疾病，如阿爾茨海默病、注意力缺陷多動(dòng)障礙等[10-12]。因此本研究借助影像組學(xué)方法提取結(jié)構(gòu)MRI各腦區(qū)的紋理特征，識(shí)別與MDD和StD診斷相關(guān)的大腦影像組學(xué)特征，并根據(jù)已識(shí)別的特征建立和評估MDD、StD與正常對照組的分類模型，從而幫助臨床醫(yī)師對MDD和StD進(jìn)行輔助診斷。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入171例中國漢族受試者，年齡18～68歲，其中未接受過藥物治療的MDD患者40例，男16例，女24例，年齡（34.40±11.57）歲；57例StD患者，男15例，女42例，年齡（32.25±15.62）歲；74名健康對照，男23名，女51名，年齡（29.81±14.63）歲。所有受檢者均簽署知情同意書。由持有執(zhí)業(yè)醫(yī)師證的精神科醫(yī)師采用國際疾病分類第10版[13]的診斷標(biāo)準(zhǔn)對MDD患者進(jìn)行診斷。MDD排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他精神疾病或頭部創(chuàng)傷史；②過去4周參加其他臨床試驗(yàn)；③正在服用精神科藥物或接受其他系統(tǒng)治療；④患有其他需要治療的嚴(yán)重疾??；⑤有任何自殺計(jì)劃或行為；⑥妊娠或哺乳期。StD納入標(biāo)準(zhǔn)：①流行病學(xué)研究中心抑郁量表（center for epidemiologic studies depression scale，CES-D）得分≥16分；②17項(xiàng)漢密爾頓抑郁評定量表得分為7～17分；③未達(dá)到國際疾病分類第10版的MDD診斷標(biāo)準(zhǔn)且既往未被診斷為MDD。排除標(biāo)準(zhǔn)與MDD受試者相同，所有StD患者在接受量表評估3 d后進(jìn)行MRI掃描。74名健康對照的CES-D評分均<16分且既往未被診斷為MDD，并且符合MDD受試者的排除標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)：（2015）倫審第（29）號(hào)]。

1.2 儀器與方法 所有受試者均在北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的西門子3.0T場強(qiáng)的MRI儀上進(jìn)行腦部T1WI，掃描序列使用梯度回波三維成像序列，掃描參數(shù)：TR 2530 ms，TE 3.39 ms，翻轉(zhuǎn)角7°，層厚1.33 mm，視野256 mm×256 mm，采集矩陣256×256，空間分辨率為1 mm×1 mm×1.33 mm。

1.3 圖像預(yù)處理 結(jié)構(gòu)MRI圖像通過SPM 12（https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12）軟件進(jìn)行預(yù)處理，主要步驟：首先將每一個(gè)體的T1WI DICOM圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI格式，然后將轉(zhuǎn)換后的圖像標(biāo)準(zhǔn)化到MNI空間，將標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像重采樣為91×109×91的矩陣，分辨率為2 mm×2 mm×2 mm。根據(jù)自動(dòng)解剖標(biāo)記圖譜（automated anatomical labeling，AAL）[14]，將每名受試者預(yù)處理后的圖像分割成116個(gè)感興趣區(qū)（ROI）。圖譜將大腦分成90個(gè)區(qū)域，小腦分成26個(gè)區(qū)域。所有ROI的區(qū)域掩模均由軟件WFU-PickAtlas（http://www.ansir.wfubmc.edu）生成[15]。

1.4 特征提取 使用Python中的包pyradiomics（https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/）對預(yù)處理后的圖像進(jìn)行影像組學(xué)定量特征計(jì)算，其中包括一階統(tǒng)計(jì)量18個(gè)，灰度共生矩陣（gray level cooccurrence matrix，GLCM）23個(gè)，灰度運(yùn)行長度矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）16個(gè)，灰度區(qū)域級(jí)矩陣（gray level size tone matrix，GLSZM）16個(gè)，相鄰灰度差矩陣（neighboring gray tone difference matrix，NGTDM）5個(gè)，灰度依賴矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）14個(gè)，共計(jì)92個(gè)影像組學(xué)特征。即每個(gè)ROI區(qū)提取92個(gè)影像組學(xué)特征，共計(jì)提取116×92個(gè)特征用于進(jìn)一步分析。

1.5 特征選擇 考慮到可能影響預(yù)測模型分類精度的一些冗余和不相關(guān)的特征，通過基于樹的特征選擇進(jìn)行特征選擇。通過計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化后的該特征帶來的信息增益總量計(jì)算特征的重要程度[16]，然后將特征重要程度前3%的特征作為最佳特征進(jìn)行建模[17]。使用python中的包sklearn完成上述特征選擇。為了進(jìn)一步評估特征選擇的穩(wěn)定性，本研究采用抽樣Pearson相關(guān)系數(shù)作為評價(jià)指標(biāo)[18-19]。

1.6 支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）分類 SVM在處理高維、非線性、小樣本數(shù)據(jù)時(shí)具有較好的分類效果[20]，是神經(jīng)影像學(xué)研究方面的常用分類器[21]。本研究采用網(wǎng)格搜索法自動(dòng)遍歷多種參數(shù)組合，通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價(jià)分類效果，確定SVM的最佳參數(shù)組合用于分類。此外，鑒于10倍交叉驗(yàn)證法具有更穩(wěn)定的性能，本研究采用10倍交叉驗(yàn)證法評估分類器的性能。具體做法：將受檢者的數(shù)據(jù)集隨機(jī)分為10份，逐一將其中的1份作為測試集，其余9份作為訓(xùn)練集，取10次結(jié)果的均值作為對分類器性能的評估。為了得到更精確的結(jié)果，本研究進(jìn)行100次10倍交叉驗(yàn)證并總結(jié)了來自總共1000次訓(xùn)練測試循環(huán)的分類器性能。通過準(zhǔn)確率、敏感度和特異度評估分類模型的性能。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 3組受檢者性別及年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 特征重要程度 對照組與MDD組分析顯示，重要程度前10位的特征分別位于顳極的顳上回、眶部額中回及眶部額下回。對照組與StD組分析顯示，重 要程度前10位的特征分別位于小腦、楔葉、梭狀回、豆?fàn)詈恕D極的顳中回、豆?fàn)钌n白球、緣上回及杏仁核。MDD與StD組分析顯示，重要程度前10位的特征分別位于海馬旁回、內(nèi)側(cè)額上回、眶部額上回、顳極及杏仁核（圖1，表1～3）。特征選擇穩(wěn)定性的測量結(jié)果見圖2。

圖1 特征重要程度前10位的腦區(qū)。A為正常對照組與MDD組；B為正常對照組與StD組；C為MDD與StD組。彩色條表示重要程度大小，藍(lán)色為重要程度較小，紅色為重要程度較大

表1 區(qū)分正常和MDD特征重要程度前10位的特征

表2 區(qū)分正常和StD特征重要程度前10位的特征

表3 區(qū)分MDD和StD特征重要程度前10位的特征

圖2 特征選擇方法在數(shù)據(jù)集上的穩(wěn)定性

2.3 分類器性能 使用100次10倍交叉驗(yàn)證法求平均后獲得SVM在準(zhǔn)確度、敏感度、特異度獲得的分類器性能結(jié)果（表4）。當(dāng)用于分類MDD和正常對照組時(shí)，分類器的準(zhǔn)確度為86.51%。使用相同的特征分類MDD和StD時(shí)，分類器的準(zhǔn)確度為88.60%。而分類正常對照組和StD時(shí)，準(zhǔn)確度為72.74%。ROC曲線見圖3。

表4 不同分組間的分類器性能（%）

圖3 不同組間分類器性能的ROC曲線

3 討論

本研究提出在MDD、StD患者和正常對照組中識(shí)別各個(gè)腦區(qū)顯著不同的影像組學(xué)特征，利用SVM對相關(guān)的特征進(jìn)行分類。在分類MDD和正常對照組時(shí)的準(zhǔn)確度為86.51%，AUC為0.91，這一結(jié)果比僅提取基于體素參數(shù)的分類研究[6,22]表現(xiàn)更好。由于影像組學(xué)特征能夠從醫(yī)學(xué)圖像中獲得更多包含空間和紋理的信息，因此本研究確定了影像組學(xué)技術(shù)在診斷分類常見的精神類疾病方面的潛在效用。

本研究結(jié)果顯示，在對正常對照組和StD進(jìn)行區(qū)分時(shí)，重要程度前10位的特征大多位于小腦蚓，小腦蚓位于小腦中線兩側(cè)，并稱為邊緣小腦或小腦核，其在調(diào)節(jié)情感、情緒和認(rèn)知過程中具有作用[23]，并與StD患者的臨床表現(xiàn)相關(guān)，因此對于StD患者，小腦可能是一個(gè)需要關(guān)注的腦區(qū)[24]。既往研究表明，內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)在監(jiān)測刺激的獎(jiǎng)勵(lì)價(jià)值和預(yù)測即將到來的情緒狀態(tài)或反應(yīng)中具有重要作用，因此，該區(qū)域的結(jié)構(gòu)異?？赡芡ㄟ^破壞獎(jiǎng)賞的神經(jīng)處理而導(dǎo)致抑郁癥發(fā)作[2,25]。這一結(jié)果與重要程度前10位的特征位于的腦區(qū)大致相同，因此本研究進(jìn)一步證實(shí)內(nèi)側(cè)眶額皮層是抑郁的靶向區(qū)。Zeng等[26]研究發(fā)現(xiàn)情感網(wǎng)絡(luò)（包括杏仁核、顳極、蒼白球、腦島和顳極）參與情緒調(diào)節(jié)和情感處理，表明上述腦區(qū)的紋理特征改變對抑郁癥可能有一定的影響。

本研究結(jié)果顯示，分類MDD和StD的準(zhǔn)確度略高于正常對照和MDD，可能是由于樣本數(shù)據(jù)量的差異導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏差，但正常對照和MDD的AUC略高于MDD和StD，其原因?yàn)锳UC對樣本是否均衡并不敏感。因此，MDD患者和StD患者之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

本研究存在一定的局限性：①鑒于招募者的困難，樣本量小，未來應(yīng)考慮建立跨站點(diǎn)的研究擴(kuò)大樣本量；②并未對MDD和StD患者進(jìn)行隨訪，也未進(jìn)行疾病的機(jī)制研究。未來應(yīng)加強(qiáng)隨訪，進(jìn)一步闡明MDD和StD患者的疾病機(jī)制。

總之，本研究基于影像組學(xué)的方法，使用影像組學(xué)特征對MDD、StD患者和正常對照進(jìn)行分類，從個(gè)體水平上有效區(qū)分MDD、StD患者和正常人。在分類MDD和正常對照時(shí)，重要程度排名前10位的特征中所占比例最高的腦區(qū)位于顳極，表明顳極的紋理特征用于MDD診斷可能敏感度更高。而對于StD和正常對照，所占比例最高的腦區(qū)位于小腦，表明對于StD而言，小腦的紋理改變可能更多。本研究對MDD和StD的臨床診斷有重要的參考價(jià)值。