鮑遠(yuǎn)照，程琦，葛亞瓊，嚴(yán)立，張龍龍，韋煒*

1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院影像科，安徽合肥 230001；2.通用電氣（中國）有限公司，上海 210000；*通訊作者 韋煒 weiweill@126.com

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是常見的腎臟惡性腫瘤，在成人惡性腫瘤中發(fā)病比例為2%～3%[1]，其中腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，CCRCC）、腎嫌色細(xì)胞癌（chromophobe renal cell carcinoma，CRCC）及乳頭狀腎細(xì)胞癌（papillary renal cell carcinoma，PRCC）是主要的3種亞型，占90%以上[2]。對于RCC預(yù)后情況的評估，國際公認(rèn)的指標(biāo)為腫瘤組織學(xué)分級；但CRCC等絕大多數(shù)類型的腫瘤在以往常用的 Fuhrman分級系統(tǒng)及最新的WHO/ISUP分級系統(tǒng)中并未得到理想的預(yù)后參數(shù)證實(shí)[3]。臨床上大多數(shù)通過手術(shù)切除或穿刺活檢獲取組織病理學(xué)信息；但手術(shù)切除和穿刺活檢常存在諸多風(fēng)險(xiǎn)，后續(xù)治療信息的獲取也存在一定的困難[4]。因此，術(shù)前使用影像學(xué)等非侵入性工具預(yù)測腫瘤亞型具有重要意義。影像組學(xué)是一種通過提取、分析和解釋定量成像參數(shù)，反映腫瘤的顯微特征，進(jìn)而為腫瘤分型分級、基因定位、早期治療及預(yù)后評估提供有用信息的新型工具[5]。本研究擬利用增強(qiáng)CT影像組學(xué)特征建立和驗(yàn)證一組三分類預(yù)測模型——條件推理樹模型，以鑒別3種常見病理亞型RCC。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年3月—2019年7月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院行腎臟腫瘤切除術(shù)或穿刺活檢術(shù)的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)格按照固定掃描包獲得完整的CT三期增強(qiáng)圖像；②病理明確診斷為CCRCC、CRCC或PRCC。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像偽影較大經(jīng)歸一化處理后仍影響觀察；②此前接受過介入治療者。最終納入119例患者共120枚病灶，其中CRCC 60例，CRCC 27例，PRCC 32例（1例患者單側(cè)腎臟含有2枚獨(dú)立病灶）。

1.2 檢查方法 使用GE Discovery CT 750HD CT掃描儀，掃描范圍從膈頂至髂棘水平。掃描參數(shù)：管電壓120 kVp，管電流280～300 mA，層厚5 mm，重建1.25 mm，層間距5 mm，螺距1.375∶1。先行腎臟平掃，再經(jīng)肘靜脈團(tuán)注非離子型對比劑碘海醇（320 mgI/ml）60～80 ml，速度2.5～3.0 ml/s；延遲后依次進(jìn)行皮髓期（30 s）、實(shí)質(zhì)期（70 s）和分泌期（180～300 s）掃描。

1.3 圖像分割及提取 由2名分別具有5年及10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科主治醫(yī)師采用盲法協(xié)商后共同完成感興趣區(qū)（ROI）的勾畫。圖像選擇皮髓期病灶最大軸位層面。為降低圖像窗寬、窗位不同造成視覺上的誤差，在ROI勾畫前對圖像窗寬、窗位進(jìn)行歸一化處理（設(shè)置窗寬280 Hu、窗位40 Hu）。然后將病灶最大層面軸位圖像以及勾畫的相應(yīng)ROI圖像導(dǎo)入A.K.軟件進(jìn)行特征提取。

1.4 特征篩選與模型建立 將病灶按照7∶3納入訓(xùn)練組與驗(yàn)證組。使用Pearson相關(guān)分析對訓(xùn)練集中的數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析，剔除相關(guān)性>0.9的特征；使用Caret包中過濾法sbf函數(shù)對剩下的特征實(shí)施過濾，過濾函數(shù)采用隨機(jī)森林函數(shù)，并進(jìn)行10折交叉驗(yàn)證進(jìn)一步篩選出最佳特征子集。根據(jù)篩選后的訓(xùn)練集特征，使用條件推理樹“ctree”方法進(jìn)行建模。本研究為三分類問題，采用機(jī)器學(xué)習(xí)中經(jīng)典的“一對其余，One Vs.Res”拆分策略，將3種RCC進(jìn)行分類。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 3.4.4軟件對影像組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。特征間的相關(guān)性使用Pearson相關(guān)分析。特征的過濾使用cart包中sbf函數(shù)。訓(xùn)練集的訓(xùn)練使用Caret包中train函數(shù)。建模方法使用條件推理樹“ctree”。特征重要性的評價(jià)及相應(yīng)權(quán)重的給出由“ctree”完成。采用驗(yàn)證集數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行測試，所得受試者工作特征（ROC）曲線用于評價(jià)模型的診斷效能?；煜仃囉?jì)算模型整體的準(zhǔn)確率以及各組的敏感度、特異度、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值。

采用SPSS 24.0軟件對一般特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。CCRCC、CRCC和PRCC組患者年齡及病灶最大徑等計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 3組RCC亞型患者性別比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025）；各組患者年齡及最大徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 3組RCC亞型患者一般特征比較

2.2 影像組學(xué)特征 每枚病灶最大層面軸位圖像提取出396項(xiàng)特征，包括直方圖特征、灰度聯(lián)通區(qū)域矩陣特征、灰度共生矩陣特征、Haralick特征、游程矩陣特征、形態(tài)學(xué)特征6大類。Pearson相關(guān)性分析及sbf函數(shù)篩選和過濾出32項(xiàng)特征（圖1）。結(jié)果顯示，來自直方圖特征中的方差（Variance）、來自Haralick中的熵和（sumEntropy）以及來自灰度共生矩陣中的相關(guān)全向偏差（Correlation _AllDirection_offset1）是最有預(yù)測意義的3項(xiàng)特征。其中方差在CCRCC組、CRCC組以及PRCC組中均具有良好的預(yù)測價(jià)值；而熵和在CCRCC組和PRCC組中具有較好的預(yù)測意義；相關(guān)全向偏差則在CRCC組中具有良好的預(yù)測意義（圖1）。

圖1 經(jīng)條件推理樹模型排序后的特征在3組中的分布。Y軸代表特征名稱，X軸代表特征的相對權(quán)重，中間帶藍(lán)色圓點(diǎn)的線代表各特征在預(yù)測該種亞型RCC中的重要性，線越長表示該特征越重要

2.3 診斷效能 條件推理樹模型在鑒別3種常見病理亞型RCC時(shí)均具有良好的預(yù)測能力，且該模型預(yù)測PRCC效能最高，ROC曲線下面積在訓(xùn)練組中達(dá)0.95，在驗(yàn)證組中達(dá)0.89（表2，圖2）。

3 討論

目前，病理檢查是腫瘤鑒別診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[6]，但對于腫瘤亞型，仍有大量的非侵入性影像學(xué)方法對其進(jìn)行鑒別，以提供術(shù)前及預(yù)后信息，減少活檢的需要[7]。

傳統(tǒng)的CT圖像通過對腫瘤形態(tài)學(xué)（出血、壞死、中心瘢痕、鈣化和囊變等）的視覺觀察進(jìn)行定性評估，同時(shí)通過測量注射對比劑前后CT值的變化粗略量化腫瘤之間的差異。如CCRCC增強(qiáng)后呈典型“快進(jìn)快出”表現(xiàn)；而CRCC與PRCC增強(qiáng)后更傾向于持續(xù)性或漸進(jìn)性強(qiáng)化[8-9]。然而，當(dāng)上述表現(xiàn)存在較多重疊時(shí)，常規(guī)CT鑒別較困難。影像組學(xué)主要從腫瘤中定量提取與病理生理學(xué)相關(guān)的特征，以顯示腫瘤的異質(zhì)性，從而進(jìn)行預(yù)后評估[10]，其對腫瘤的潛在診療價(jià)值高于臨床常規(guī)應(yīng)用的形態(tài)學(xué)影像征象，且不受主觀因素的影響[11]。

表2 條件推理樹模型鑒別CCRCC、PRCC、CRCC的診斷效能

圖2 條件推理樹模型鑒別CCRCC、PRCC、CRCC的ROC曲線。A為訓(xùn)練組，B為驗(yàn)證組。0為透明細(xì)胞癌，1為嫌色細(xì)胞癌，2為乳頭狀腎細(xì)胞癌，Res表示剩余兩組

本研究通過提取并篩選皮髓期圖像的組學(xué)特征，嘗試建立并驗(yàn)證一個(gè)三分類預(yù)測模型——條件推理 樹模型，探討該模型在鑒別CCRCC、CRCC及PRCC方面的價(jià)值。結(jié)果顯示，該模型預(yù)測CCRCC及RCC具有良好的診斷價(jià)值（AUC=0.87、0.89）；在預(yù)測CRCC時(shí)也具有較好的診斷價(jià)值（AUC=0.70）。在參與模型預(yù)測的32項(xiàng)特征中，來自直方圖特征中的方差在預(yù)測CCRCC、CRCC及PRCC時(shí)均具有最好的能力。方差表示ROI內(nèi)像素及其平均值之間的方差，用于描述圖像亮度信息的變化，提示強(qiáng)化程度可能是正確預(yù)測3種RCC最有價(jià)值的參數(shù)[12-13]。這可能與3種RCC的血供有關(guān)：CCRCC間質(zhì)內(nèi)血竇豐富，血管外間隙較寬，碘劑更容易進(jìn)入；CRCC間質(zhì)內(nèi)多為厚壁血管，碘劑進(jìn)入較為緩慢；PRCC間質(zhì)內(nèi)毛細(xì)血管稀疏，碘劑進(jìn)入過少[14]。

目前，利用影像組學(xué)對不同病理亞型RCC進(jìn)行鑒別診斷的研究較多，但大多數(shù)研究局限于CCRCC與非透明細(xì)胞癌（non-clear cell renal cell carcinoma，non-CCRCC）紋理參數(shù)間的兩兩比較，尚無法用于預(yù)測多種RCC[7-8,13,15-16]。Kocak等[15]基于增強(qiáng)CT紋理參數(shù)創(chuàng)建具有外部驗(yàn)證的支持向量機(jī)模型用于區(qū)分CCRCC與non-CCRCC，該模型在使用皮髓質(zhì)期圖像時(shí)準(zhǔn)確率為84.6%。Zhang等[16]將熵、峰度等多種紋理特征進(jìn)行結(jié)合，用于區(qū)分CCRCC與non-CCRCC，AUC值為0.94。采用相似的方法鑒別PRCC與CRCC，所得準(zhǔn)確率為0.78。而利用影像組學(xué)同時(shí)預(yù)測多種亞型RCC的研究鮮有報(bào)道。Raman等[8]利用多期相CT紋理參數(shù)創(chuàng)建隨機(jī)森林模型，用于區(qū)分嗜酸性細(xì)胞腺瘤、CRCC、囊腫和PRCC，所得AUC分別為0.89、0.91、1.00和1.00，但該研究主要局限于腎占位性病變良惡性的鑒別診斷，未能將同屬腎惡性腫瘤的CRCC納入研究。本研究嘗試?yán)脳l件推理樹模型對RCC進(jìn)行精確分類，可以為治療和預(yù)后提供更為可靠的信息。

本研究的局限性在于：①本研究樣本量相對較少，缺乏足夠的樣本證明該模型的臨床實(shí)用性；②本研究CRCC的病例較其他兩組少，僅27例，數(shù)據(jù)不均衡，模型存在偏倚，導(dǎo)致假陰性較高，敏感度較低。

本研究初步表明，利用增強(qiáng)CT影像組學(xué)特征建立和驗(yàn)證的條件推理樹模型對CCRCC、CRCC及PRCC的鑒別診斷具有相對較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步探索改進(jìn)，以期獲得更加成熟的鑒別診斷體系，從而降低RCC的病死率。