劉 洋

(陜西理工大學(xué)，陜西省催化基礎(chǔ)與應(yīng)用重點實驗室，陜西 漢中 723001)

Suzuki反應(yīng)主要是指鹵代芳烴和有機(jī)硼在Pd(0)的催化下進(jìn)行的碳?碳偶聯(lián)反應(yīng)，是有機(jī)合成中構(gòu)建聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)的重要反應(yīng)[1]，自20世紀(jì)80年代引起化學(xué)家 關(guān)注以來，已廣泛用于天然產(chǎn)物、藥物及功能材料的合成[2]。

近年來，實現(xiàn)高效綠色的Suzuki反應(yīng)是研究熱點之一。雖然水相中Pd催化Suzuki反應(yīng)的研究已取得了重要的進(jìn)展，但是用相對廉價和低毒的Cu、Ni或Fe代替Pd，且實現(xiàn)催化劑的循環(huán)使用，更是水相Suzuki反應(yīng)面臨的挑戰(zhàn)[3-7]。目前，Cu或Fe催化還僅限于較活潑的碘代芳烴或溴代芳烴，對氯代芳烴無能為力。相對Pd而言，Ni的親核能力更強(qiáng)，且生成的Ni?Cl鍵更牢固，使得其可能對氯代芳烴具有更好的催化活性[3]。盡管Ni催化取得了巨大進(jìn)展，但是基于水相的可循環(huán) Ni催化Suzuki反應(yīng)仍需要研究和發(fā)展[4-6]。研究的瓶頸問題在于用水或其他“綠色”溶劑，往往會導(dǎo)致Ni催化劑的活性降低，尤其是氯代芳烴的反應(yīng)效果較差[7]。相較其他鹵代芳烴，氯代芳烴價廉易得，更適合用于大規(guī)模合成。

因此，研究和發(fā)展新型水相Ni催化Suzuki反應(yīng)，實現(xiàn)催化劑的循環(huán)使用，并使惰性的氯代芳烴能高效地參與反應(yīng)，具有重要的科學(xué)意義。與傳統(tǒng)的Suzuki反應(yīng)相比，水相中Ni催化的Suzuki反應(yīng)在經(jīng)濟(jì)成本和環(huán)境友好方面具有絕對的優(yōu)勢，因而具有重要的科研價值。研究和發(fā)展環(huán)境友好、高效普適的Suzuki反應(yīng)，并應(yīng)用于大規(guī)模合成，必將帶來巨大的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境效益。

1 傳統(tǒng)水相Suzuki反應(yīng)

在Pd催化的水相Suzuki反應(yīng)中，研究者采用了一些常規(guī)的和現(xiàn)代的合成方法，很好地解決了因底物水溶性差而導(dǎo)致的反應(yīng)速率降低的問題，其中包括了添加表面活性劑、添加相轉(zhuǎn)移試劑、采用水溶性配體、采用負(fù)載型催化劑、使用微波促進(jìn)等方法。2013年，陸明等[8]報道用聚乙二醇(PEG)膦鹽作表面活性劑，反應(yīng)活性較差的氯代芳烴也可與苯基硼酸在Pd(OAc)2催化下定量地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。M.S.Nechaev等[9]以四丁基溴化銨作相轉(zhuǎn)移試劑，雜環(huán)芳鹵和芳基硼酸在(NHC)Pd(cinn)Cl(NHC=氮雜環(huán)卡賓，cinn=苯丙烯)的催化下反應(yīng)1h后，近乎定量地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，反應(yīng)具有高效綠色的優(yōu)點。2014年，F(xiàn).E.Kühn等[10]報道合成了4個水溶性PEPPSI型(PEPPSI=吡啶增強(qiáng)的預(yù)催化劑制備、穩(wěn)定和啟動)Pd-NHC配合物，其中的1個，負(fù)載量僅需0.1 mol%即可在室溫下、水相中高效地催化各種溴代芳烴進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，且催化劑至少能循環(huán)使用4次。2015年，G.Lazzara等[11]報道用多 水高嶺土-三唑鎓鹽負(fù)載Pd(0.1 mol%)，采用微波輔助，無需配體即可在水相中高效合成聯(lián)苯類化合物，反應(yīng)僅需10min，同時催化劑具有很好的循環(huán)使用性。2018年，B.H.Lipshutz等[12]開發(fā)了一種雙芳基膦配體(EvanPhos)，與 PdCl2或 Pd(OAc)2組成催化體系，僅需0.1mol%～0.5 mol%的量，即可高效催化Suzuki反應(yīng)。反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性良好，在由納米膠束催化劑形成的含水溶劑中，反應(yīng)速率與有 機(jī)溶劑中的反應(yīng)速率相當(dāng)或比之更快。Pd催化的水相Suzuki反應(yīng)已經(jīng)取得了很好的研究結(jié)果，在進(jìn)一步發(fā)展其他方法時可予以借鑒。

使用價廉易得、環(huán)境友好及可循環(huán)使用的Cu代替Pd作催化劑，也是當(dāng)前Suzuki反應(yīng)研究的熱點。但Cu催化仍僅限于較活潑的碘代芳烴或溴代芳烴，對氯代芳烴基本無效。2002年，G.Rothenberg等[13]首次報道了Cu納米團(tuán)簇和Cu基雙金屬和多金屬納米團(tuán)簇(Cu/Pd和Cu/Pd/Ru納米團(tuán)簇)能有效催化鹵代芳烴和苯基硼酸進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，然而制備過程嚴(yán)苛的Cu納米團(tuán)簇，只能催化碘代芳烴參與反應(yīng)，與Pd或Ru形成雙金屬納米團(tuán)簇后，催化活性才略有提高。隨后的研究表明[14]，納米團(tuán)簇的催化活性和穩(wěn)定性，與制備方法和反應(yīng)條件有很大的關(guān)系，其催化的反應(yīng)易受取代基效應(yīng)的影響，且納米團(tuán)簇易因聚集而失活。2006年，李金恒等[15]報道，CuI/DABCO(DABCO=1，4-二氮 -雙環(huán) [2.2.2]辛烷)能有效催化碘代芳烴與苯基硼酸反應(yīng)，但對溴代芳烴的催化效果較差，尤其是鈍化的溴代芳烴。為得到較理想的產(chǎn)率，往往需要化學(xué)劑量的CuI和四丁基溴化銨。另外，即使是活化的氯代芳烴也基本不反應(yīng)。隨后該課題組[16]研究發(fā)現(xiàn)，在四丁基溴化銨的促進(jìn)下，無需配體CuI即可催化芳鹵或雜芳鹵與芳基硼酸反應(yīng)，但氯代芳烴的反應(yīng)效果仍然很差。2008年，紀(jì)順俊等[17]報道在Cu/K2CO3/PEG-400催化體系中，碘代芳烴可定量轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，溴代芳烴與氯代芳烴在添加碘后亦可順利進(jìn)行反應(yīng)。催化劑通過簡單的傾析操作即可回收，且循環(huán)使用5次仍保持較好的活性。S.J.Sabounchei等[18-19]報道，合成了8個膦葉立德雙核Cu(Ⅰ)配合物，并檢驗了其中4個配合物催化鹵代芳烴與4-乙基苯硼酸進(jìn)行Suzuki反應(yīng)的活性，結(jié)果表明，這些配合物對碘代芳烴和溴代芳烴的催化活性較好，但對氯代芳烴的催化效果不甚理想。2014年，傅堯等[20]首次報道以NMCPL(N-甲基己內(nèi)酰胺)作配體，CuI催化芐鹵和芳基硼酯進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，該方法擴(kuò)展了銅催化偶聯(lián)反應(yīng)的范圍，且可作為Pd或Ni催化Suzuki反應(yīng)的補(bǔ)充。R.Giri等[21]于2014年報道用PN-2((2-(N，N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦)作配體，CuI能催化各種芳基硼酯與碘代芳烴較好地進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，產(chǎn)率分布在60%～95%，但對氯代芳烴和溴代芳烴的反應(yīng)未予考察。

目前的研究表明，F(xiàn)e催化勉強(qiáng)適用于碘代芳(烷)烴和溴代芳(烷)烴的反應(yīng)，而催化氯代芳烴的效果較差。2008年，D.J.Young等[22]在考察壓力對Suzuki反應(yīng)的促進(jìn)作用時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eCl3/dppy( dppy=二苯基-2-吡啶膦)在壓力為150MPa時，能催化溴苯或?qū)︿寮妆脚c苯基硼酸反應(yīng)，產(chǎn)率分別為97%和67%，但反應(yīng)需時較長(48h)，且底物范圍極其有限。2010年，M.Nakamura等[23]合成了一系列新型的雙齒膦配體，這些配體和FeCl2形成的配合物，能催化鹵代烷烴和芳基硼酯進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，但反應(yīng)需用烷基鋰作激活劑，以便將芳基硼酯處理為實際參與反應(yīng)的芳基硼酸鋰，另外還需要添加MgBr2作助催化劑。隨后該課題組[24]于2012年又報道了[Fe(acac)3]/Xantphos(acac=乙酰丙酮，Xantphos=4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽)組合能催化伯溴代烷烴和仲溴代烷烴與烷 基硼進(jìn)行烷基?烷基Suzuki反應(yīng)，但反應(yīng)成功的關(guān)鍵，是需額外加入格氏試劑(iPrMgCl)對烷基硼進(jìn)行活化。2018年，B.R.Bhat等[25]合成了一種Fe(Ⅱ)和Cu(Ⅱ)的PNP螯合物，可催化苯基硼酸和對位取代的 溴苯發(fā)生碳?碳偶聯(lián)，然而反應(yīng)底物的適用范圍非常有限。

根據(jù)近幾年的文獻(xiàn)報道，在Ni催化的有機(jī)相Suzuki反 應(yīng)中，研究者通常通過配體設(shè)計來提高催化劑的活性和穩(wěn)定性。常用于活化和穩(wěn)定Ni催化劑的膦配體有1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)、1，3’-雙 (二苯基膦 )丙烷 (dppp)等，常用的碳配體有NHC和COD(1，5-環(huán)辛二烯)。1995年，V.Percec等[26]首次報道NiCl2/dppf可以催化各 種芳基磺酸酯和芳基硼酸進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，雖然反應(yīng)的 效率不是很高，但是該報道在Ni催化Suzuki反應(yīng)的研究方面具有里程碑意義?；诖斯ぷ?，化學(xué)家設(shè)計并合成了一系列能有效提高Ni催化劑活性的、具有特定結(jié)構(gòu)的配體。2008年，陳萬芝等[27]報道了一種全新的NHC基雙核Ni催化劑，其催化活性和穩(wěn)定性可作為基于NHC的Ni催化劑的代表，該催化劑僅需0.2 mol%～0.8 mol%的用量，即可催化各種鹵代芳烴和芳基硼酸高效反應(yīng)。2011年，N.Chatani等[28]報道，使用Ni(COD)2(20mol%)和PCy3(80 mol%)，可催化氟代芳烴與芳基硼酸酯順利反應(yīng)，但催化劑的用量較大，且需額外添加ZrF4(40mol%)作助催化劑。2011年，韓福社等[29]報道了一種高效易得的催化劑NiCl2/dppp，該催化劑的穩(wěn)定性良好，僅1mol%的用量，且無需外加配體，即可催化各種溴代芳烴及氯代芳烴高效地參與反應(yīng)。2012年，A.Roglans等[30]報道了一類Ni(0)與多元不飽和氮雜大環(huán)形成的配合物，能較好地催化溴代芳烴與芳基硼酸進(jìn)行反應(yīng)，其配體與COD同屬烯烴類，但相較于Ni(0)所形成配合物的穩(wěn)定性，后者有了顯著提高。2012年，V.Percec等[31]再次報道用Ni(Ⅱ)Cl(1-Naphthyl)(PPh3)2(5mol%)作催化劑，外加輔助配體PCy3(10mol%)，可實現(xiàn)鹵代芳烴、芳基磺酸酯、芳基磺酰胺與芳基硼酸酯在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。2014年，H.V.Huynh等[32]合成了4個用硫醚鏈結(jié)構(gòu)修飾的NHC/Ni(Ⅱ)配合物，它們對Suzuki反應(yīng)均顯示了較好的催化活性，但需額外添加PPh3來提高催化劑的活性。其中缺電子溴代芳烴的反應(yīng)產(chǎn)率為優(yōu)良，富電子溴代芳烴為中等。缺電子氯代芳烴需要較長的反應(yīng)時間(24h)才能獲得優(yōu)良的產(chǎn)率，而富電子的氯代芳 烴基本不反應(yīng)。除膦配體和碳配體之外，也有文獻(xiàn)報道用氧配體來提高Ni催化劑的活性和穩(wěn)定性。2015年，孫志忠等[33]報道β-二酮類氧配體和Ni(TFA)2組合，在離子液體中可高效催化碘代芳烴和溴代芳烴與芳基硼酸反應(yīng)，但氯代芳烴反應(yīng)需時較長(24h)，此外，反應(yīng)還需外加輔助配體PPh3以提高催化劑的活性。2018年，M.S.Sanford等[34]首次報道了無需堿的Ni催化脫羰基Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。該方法的新穎之處，在于采用芳基羧酸原位生成的酰氟親電試劑與催化劑結(jié)合后，無需堿的輔助，即可直接形成金屬轉(zhuǎn)移活性中間體。由于巧妙地避免了堿的使用，反應(yīng)廣泛適用于對堿敏感的硼酸底物，以及具有生物活性的羧酸類化合物的合成。盡管Ni催化Suzuki反應(yīng)取得了巨大進(jìn)展，但是這些反應(yīng)仍是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，且沒有考慮催化劑的循環(huán)使用。

目前，關(guān)于純水相中Ni催化Suzuki反應(yīng)的文獻(xiàn)報道很少。2012年，A.Vallribera等[35]首次報道用碳?xì)饽z負(fù)載納米Ni或Pd，能有效催化水溶性碘代芳烴和活化溴代芳烴與芳基硼酸在水相中進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，反應(yīng)無需絕氧，也不需要配體，且Ni-碳?xì)饽z的催化活性比Pd-碳?xì)饽z略高。雖然Ni-碳?xì)饽z循環(huán)使用6次后催化活性無明顯降低，但是其制備過程嚴(yán)苛繁瑣。此外，研究者未考察其對氯代芳烴的催化效果。2013年，S.Pathan和 A.Patel[36]報道 Keggin型 Ni(Ⅱ )? 取代磷鉬酸鹽(CsPMo11Ni)催化碘苯和苯基硼酸在水相中進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，產(chǎn)率為46%，在乙醇?水(3∶7，mL)中的反應(yīng)產(chǎn)率為97%。添加乙醇作助溶劑，可顯著加速反應(yīng)并提高產(chǎn)率，使對位取代的碘苯和溴苯的反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)優(yōu)良，但氯代芳烴的反應(yīng)效果仍然很差，對氯苯甲醛的反應(yīng)產(chǎn)率僅23%，而對氯甲苯的反應(yīng)產(chǎn)率則低于5%。另外，該催化劑可循環(huán)使用2次。值得注意的是，研究者添加乙醇作助溶劑以提高反應(yīng)速率，會造成后處理需要消耗更多的有機(jī)溶劑，這與使用水作溶劑的初衷背道而馳。2015年，B.H.Lipshutz等[37]報道了水相中納米Ni膠束催化的Suzuki反應(yīng)，該方法具有優(yōu)異的普適性和環(huán)境友好性。在THF中，用MeMgBr預(yù)先激活NiCl2/dippf(或 dppf)[dippf=1，1’-雙 (二異丙基膦)二茂鐵 ]納米粒子，再在表面活性劑(TPGS-750-M)形成的膠束納米反應(yīng)器中催化(雜)芳-(雜)芳偶聯(lián)，反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)的兼容性良好，氯代(雜)芳烴的反應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)80%或以上。雖然文獻(xiàn)表明催化劑可循環(huán)使用6次而產(chǎn)率基本保持不變，但研究者考慮到回收過程中Ni(0)對空氣的敏感性，每次循環(huán)都要補(bǔ)加新制的催化劑(1.5 mol%)，且補(bǔ)加量與反應(yīng)所需量相當(dāng)，因此催化劑循環(huán)使用的意義不大。此外，部分反應(yīng)耗時過長。

2 溫 控相轉(zhuǎn)移配體介導(dǎo)的Suzuki反應(yīng)

劉春等[38]將溫控相轉(zhuǎn)移催化的概念成功用于水相Suzuki反應(yīng)。含親水PEG的溫控膦配體[圖1(a)]與PdCl2原位生成的配合物，對溴代芳烴表現(xiàn)出了較高的催化活性，使得溫控相轉(zhuǎn)移過程在Suzuki反應(yīng)中得以實現(xiàn)［圖1(b)］。利用配體的逆溫度依賴性溶解度，可實現(xiàn)催化體系循環(huán)使用3次后活性無明顯降低。該課題組首次使用此溫控催化體系，在純水相中實現(xiàn)了氟代液晶化合物的合成。該方法成功的關(guān)鍵，是利用了具有濁點(Cp)的膦配體，即催化體系在溫度高于配體濁點時轉(zhuǎn)移至底物相(有機(jī)相)并催化 反應(yīng)，而溫度冷卻(＜Cp)時又回到水相，并方便回收和循環(huán)使用。房喻等[39]利用PEG的相轉(zhuǎn)移催化作用，首次在水相中成功合成了微觀結(jié)構(gòu)均一的高強(qiáng)度有機(jī)大分子水凝膠類軟物質(zhì)材料。因此，底物的水溶性不再是影響反應(yīng)速率的決定因素?；厥蘸脱h(huán)使用才是均相催化劑的工業(yè)應(yīng)用所面臨的重要課題。溫控體系提 供了一種簡易的回收方法，同時保留了均相催化的優(yōu)點[40]。

圖1 溫控相轉(zhuǎn)移

3 結(jié)論與展望

綜上所述， Ni催化Suzuki反應(yīng)至今仍然沒有實現(xiàn)高效純水相反應(yīng)和催化劑的循環(huán)使用。提高Ni催化劑在水相中的活性和穩(wěn)定性，使其能高效催化氯代芳烴參與反應(yīng)，并實現(xiàn)回收和循環(huán)使用，是Ni催化Suzuki反應(yīng)真正應(yīng)用于大規(guī)模合成需要研究的熱點問題。研究和發(fā)展水相中能高效催化Suzuki反應(yīng)的可循環(huán)Ni催化體系，以及簡便易行的反應(yīng)條件，具有重要的科學(xué)和社會意義。