智建潮

（河南省虞城縣人民醫(yī)院腫瘤科 虞城476300）

肺癌在全球發(fā)病率均較高，并且隨著工業(yè)化的加劇及環(huán)境污染其發(fā)病人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，在我國(guó)肺癌是所有惡性腫瘤中發(fā)病率最高且病死最多的疾病[1～2]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見(jiàn)的一種，在所有肺癌發(fā)病人數(shù)中占80%左右，另外，其中有15%的非小細(xì)胞肺癌可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，不僅給治療造成更大難度，患者的存活時(shí)間也會(huì)因此大幅減少[3]。目前臨床認(rèn)為，遺傳、環(huán)境接觸、輻射、吸煙、大氣污染等因素是誘發(fā)非小細(xì)胞肺癌的主要原因，該病早期主要臨床表現(xiàn)為低熱、咳嗽、胸部脹痛等，易與其他基礎(chǔ)疾病混淆，疾病晚期會(huì)出現(xiàn)食欲減退、持續(xù)疲勞、 咯血等癥狀。 以往常采用鉑類化療藥物來(lái)抑制NSCLC 腫瘤或病灶部位的擴(kuò)散， 延長(zhǎng)患者生存期，但效果并不理想。 隨著基因研究和生物學(xué)的不斷發(fā)展，出現(xiàn)了針對(duì)目標(biāo)病灶的靶向治療方案，臨床應(yīng)用中也顯現(xiàn)了良好療效，其中厄洛替尼與吉非替尼是臨床應(yīng)用最多的替尼類靶向抗腫瘤藥物，但對(duì)于兩者療效優(yōu)劣一直存在爭(zhēng)議。 本研究旨在探討厄洛替尼與吉非替尼在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療中的使用效果差異。 現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月～2019 年7 月我院接受治療的70 例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組35 例。 對(duì)照組男24 例， 女11 例； 年齡46～73 歲， 平均（60.35±6.32）歲；鱗癌12 例，腺癌23 例。 觀察組男25 例，女10 例；年齡46～72 歲，平均（61.31±5.47）歲；鱗癌13 例，腺癌22 例。 對(duì)比兩組一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可對(duì)比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理學(xué)及CT檢查確診為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移；入組前均經(jīng)過(guò)腦部放療治療；肺癌分期處于Ⅵ或ⅢB 期；患者及家屬均自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)估生存時(shí)間＜6 個(gè)月；伴有嚴(yán)重心肺功能障礙；治療期間同時(shí)進(jìn)行化療；伴有慢性皮膚??；對(duì)本研究藥物不耐受。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用厄洛替尼片（注冊(cè)證號(hào)H20160392）口服治療，1 片/次，1 次/d。 觀察組采用吉非替尼（注冊(cè)證號(hào)H20181042）口服治療，1 片/次，1 次/d。 治療期間觀察兩組顱內(nèi)病灶發(fā)展及不良反應(yīng)發(fā)生情況， 如顱內(nèi)病灶發(fā)展則繼續(xù)進(jìn)行全腦放射治療， 因厄洛替尼出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)中斷用藥時(shí)間最長(zhǎng)21 d， 因吉非替尼出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)中斷用藥時(shí)間最長(zhǎng)14 d， 兩組均連續(xù)治療至疾病進(jìn)展惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)為止。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）治療10 周后根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST[4]評(píng)價(jià)療效，完全緩解：目標(biāo)病灶消失，病理性淋巴結(jié)短軸值＜10 mm；部分緩解：與臨界半徑總和對(duì)比， 病灶半徑總和減少30%以上；病灶穩(wěn)定：病灶半徑總和無(wú)變化；病灶進(jìn)展：病灶半徑總和超過(guò)常規(guī)臨界值20%以上，半徑增加總和絕對(duì)值＞5 mm。總有效＝完全緩解+部分緩解。（2）記錄并評(píng)價(jià)兩組治療10 周后出現(xiàn)腹瀉、皮疹、惡心嘔吐及皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后療效對(duì)比 兩組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組治療后療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌又包括鱗癌、腺癌以及大細(xì)胞癌，在非小細(xì)胞肺癌中有15%左右患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者就診時(shí)大都已發(fā)展為晚期，失去手術(shù)治療的最佳時(shí)間，因此臨床通常采取化療與全腦放療方式治療，但大腦中存在血腦屏障等因素的阻礙作用， 放療往往很難達(dá)到預(yù)期治療目的[5～6]。有研究表表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路的過(guò)度活化是誘發(fā)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活化會(huì)刺激血管生成，加速腫瘤的生成與擴(kuò)散，加重病情[7]。 因此，理論上通過(guò)阻斷表皮生長(zhǎng)因子的信號(hào)通路，抑制血管生成可有效控制目標(biāo)病灶的繼續(xù)擴(kuò)散。 小分子靶向治療藥物是目前抗腫瘤范圍內(nèi)熱點(diǎn)課題，替尼類靶向抗腫瘤藥物可作為選擇性表皮生長(zhǎng)因子抑制劑，能有效降低EGFR 絡(luò)氨酸激酶活性，對(duì)非小細(xì)胞肺癌有確切的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療總有效率比較無(wú)明顯差異，但觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療中選擇吉非替尼或厄洛替尼療效并無(wú)優(yōu)劣，但吉非替尼不良反應(yīng)較少。臨床一般通過(guò)全腦放療、化療方式治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，但受到血腦屏障因素影響，放化療效果并不理想。 有研究認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展均與血管生成信號(hào)通路活化有關(guān)，建議可通過(guò)阻斷血管生成信號(hào)通路、抑制血管生成的方式阻止腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散[8]。 基于此，臨床多采用厄洛替尼、吉非替尼等靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者。 厄洛替尼是EGFR 和人表皮生長(zhǎng)因子受體-1（HER-1）抑制劑，能通過(guò)抑制EGFR 的自磷化反應(yīng)有效阻斷表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)，使癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散減少或停止。馬建欣等[9]研究表明，對(duì)63 例化療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者， 每日單次給予150 mg 厄洛替尼口服治療，治療總有效率較單純安慰劑治療組明顯提升，顯示厄洛替尼在抑制癌細(xì)胞方面具有較好療效。 厄洛替尼可作為絡(luò)氨酸激酶抑制劑， 特異性結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子后能有效抑制細(xì)胞內(nèi)絡(luò)氨酸激酶磷酸化，阻斷下游信號(hào)傳遞，從而抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移、增殖等，達(dá)到控制惡性腫瘤進(jìn)一步發(fā)展惡化的目的。另外，厄洛替尼屬于喹唑啉衍生物，在給藥后可快速被人體吸收，有效吸收率＞60%。吉非替尼為表皮生長(zhǎng)因子EGFR 抑制劑，口服給藥后藥效可快速到達(dá)腦腫瘤病灶，保證良好療效，同時(shí)吉非替尼的分子量相對(duì)較小，具有較強(qiáng)的細(xì)胞滲透性，因此在治療中滲透性要高于常規(guī)的鉑類化療藥物[10]。

本研究結(jié)果顯示， 吉非替尼治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率要明顯低于厄洛替尼治療組， 表明吉非替尼在使用中安全性更高。分析其原因，可能與兩者的耐受劑量有直接關(guān)聯(lián)， 吉非替尼的耐受劑量上限為1 000 mg/d，而厄洛替尼的耐受上限僅為150 mg/d，以臨床使用劑量為參照， 吉非替尼距離耐受上限還有很大差距，但厄洛替尼已到最大使用劑量，因此更容易發(fā)生各種不良反應(yīng)。但是這只是根據(jù)現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)的一種推測(cè)， 實(shí)際原因需要更多的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。綜上所述，厄洛替尼與吉非替尼在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療中療效相當(dāng)，并無(wú)優(yōu)劣之分，但吉非替尼在使用中不良反應(yīng)較少，因此具有更高的安全性。