李娜 李寶新 田茜 張?jiān)屏?張瑪麗 李杰 常文龍 郭淑芹

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是長(zhǎng)期慢性高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管損傷的一種疾病，胰島素抵抗(IR)及糖脂代謝可加重其進(jìn)展[1]。維生素E結(jié)合蛋白(AFM)作為血清白蛋白基因家族的新成員，可與維生素E特異性結(jié)合，參與抗細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、免疫及炎癥反應(yīng)等過程，且與IR、糖尿病及代謝綜合征關(guān)系密切[2]。研究發(fā)現(xiàn)，AFM可能為DR的潛在風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物[3]，但其在DR患者體內(nèi)的表達(dá)情況尚不清楚。本研究旨在測(cè)定不同時(shí)期DR患者血清AFM的水平變化，并探討其與DR的相關(guān)性。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：選取2017年11月～2018年12月于保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病(T2DM)患者185例，所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。根據(jù)2002年國際臨床DR分期標(biāo)準(zhǔn)[5]將所有患者分為單純T2DM組(61例)、非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(NPDR組，65例)和增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(PDR組，59例)，其中單純T2DM組男30例，女31例，年齡38～70歲，平均年齡(53.66±9.40)歲；NPDR組男32例，女33例，年齡39～67歲，平均年齡(53.48±6.65)歲；PDR組男30例，女29例，年齡41～69歲，平均年齡(54.49±7.31)歲。納入同期于保定市第一中心醫(yī)院體檢的健康體檢者55例作為正常對(duì)照組(NC組)，男27例，女28例，年齡40～66歲，平均年齡(51.95±7.39)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥者；眼外傷及由其他原因引起的視網(wǎng)膜病變者；已行全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)者；合并嚴(yán)重心臟、腦等重要器官疾病、血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能異常及腫瘤者。本研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般資料收集：包括所有受試者的年齡、性別、T2DM病程、身高、體重、收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)，計(jì)算BMI。

(2)血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：檢測(cè)所有受試者總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、AST、ALT、血肌酐(Scr)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及空腹胰島素(FINS)水平。采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)[6]，HOMA-IR=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清AFM水平。

結(jié) 果

1.4組受試者一般臨床資料比較：4組受試者的性別、年齡、BMI、SBP、DBP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且單純T2DM組、NPDR組及PDR組患者的T2DM病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組受試者一般資料比較

2.4組受試者血清學(xué)指標(biāo)比較：4組受試者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、AST、ALT、Scr、FINS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與NC組比較，單純T2DM組、NPDR組、PDR組患者的FPG、HbA1c、HOMA-IR依次升高，PDR組最高(P<0.05)；與NC組比較，單純T2DM組患者血清AFM水平明顯升高，NPDR組和PDR組患者血清AFM水平明顯高于單純T2DM組(P<0.05)，但NPDR組和PDR組患者的血清AFM水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組受試者血清學(xué)指標(biāo)比較

3.血清AFM與各指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析結(jié)果：T2DM患者血清AFM水平與DR程度、T2DM病程、BMI、TG、LDL-C、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR均呈正相關(guān)(P<0.05)；與年齡、SBP、DBP、TC、HDL-C、AST、ALT、Scr無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表3 T2DM患者血清AFM與各指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析結(jié)果

4.血清AFM水平與各影響因素的多元線性逐步回歸分析結(jié)果：以AFM水平為因變量，以T2DM病程、BMI、TG、LDL-C、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR為自變量，行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)PG、TG、HbA1c、HOMA-IR、LDL-C為T2DM患者血清AFM水平的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 T2DM患者血清AFM水平與各影響因素的多元線性逐步回歸分析

5.血清AFM水平與DR的logistic回歸分析結(jié)果：以有無DR為因變量，AFM為自變量行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，T2DM患者血清AFM水平升高為DR的危險(xiǎn)因素(95%CI1.049～1.106，P<0.001)。

討 論

DR是糖尿病的一種特異性并發(fā)癥，長(zhǎng)期的高血糖、血脂代謝紊亂及IR可破壞血-視網(wǎng)膜屏障，致使患者視力下降、視野缺損及視網(wǎng)膜剝離[7]。DR因早期無明顯臨床癥狀易被人們忽視，一旦病情發(fā)展，將導(dǎo)致不可逆性失明，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。由于對(duì)DR患者作出早期診斷和治療可顯著降低其視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)，因此，探討DR的發(fā)病機(jī)制、尋找DR的血清學(xué)標(biāo)志物具有重要意義。本研究以不同病情嚴(yán)重程度的DR患者為研究對(duì)象，測(cè)定其血清AFM水平變化，為DR的早期診療提供參考。

AFM是一種分子量為87 kDa的糖蛋白，主要由肝臟合成，并分泌到血液中，也存在于腦、心臟、腎臟、睪丸和卵巢中[8]。既往研究發(fā)現(xiàn)，AFM在氧化應(yīng)激、免疫及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮一定作用[9]，還可通過升高血糖和血壓、改變血脂分布和BMI等影響代謝綜合征的相關(guān)參數(shù)[10]。本研究通過檢測(cè)健康體檢者及單純T2DM、NPDR、PDR患者血清AFM水平發(fā)現(xiàn)，與健康者比較，T2DM患者的血清AFM水平明顯升高，提示AFM可能在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。流行病學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AFM水平升高與T2DM患病率升高及IR相關(guān)[11]，通過采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定AFM濃度，一般線性模型評(píng)估血漿AFM和HOMA-IR之間的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)，AFM水平與HOMA-IR呈顯著正相關(guān)[12]。IR為T2DM的主要發(fā)病機(jī)制，T2DM進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致DR的發(fā)生，而IR可通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)、抑制一氧化氮釋放、影響氧化應(yīng)激等多種途徑損傷視網(wǎng)膜[13]。本研究結(jié)果顯示，DR組患者AFM水平較單純T2DM組明顯升高，且與HOMA-IR呈正相關(guān)，提示AFM可能與DR的發(fā)病過程密切相關(guān)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與年齡、性別匹配野生型小鼠比較，過表達(dá)人afamin基因的轉(zhuǎn)基因小鼠的體重明顯增加，血液中脂質(zhì)和葡萄糖水平明顯升高[14]，表明AFM在體重、血脂、血糖的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，T2DM患者血清AFM水平與DR程度、T2DM病程、BMI、TG、LDL-C、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR均呈正相關(guān)。進(jìn)一步行多元線性逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG、TG、HbA1c、HOMA-IR、LDL-C為T2DM患者血清AFM水平的獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步說明控制血糖水平、降低血脂及改善IR可能影響AFM在體內(nèi)的表達(dá)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，AFM為DR的危險(xiǎn)因素，提示T2DM患者AFM水平升高可能會(huì)加重DR進(jìn)展。

綜上所述，DR患者血清AFM水平較單純T2DM患者明顯升高，且與FPG、TG、HbA1c、HOMA-IR及LDL-C相關(guān)，AFM為DR的危險(xiǎn)因素，提示AFM可能在DR的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，且AFM水平可能與IR及糖脂代謝有一定相關(guān)性，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。AFM可能作為DR發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，有助于DR的早期診斷，對(duì)于DR的防治有重要臨床意義。