陳楚巖 李可敏 李景南

乳糜瀉是一種遺傳易感個體在攝入麩質(zhì)蛋白后誘發(fā)的以小腸受累為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。乳糜瀉在西方國家的發(fā)病率較高，可達(dá)1%～2%[1]。雖然目前我國報(bào)道的病例數(shù)量仍較少，但我國攜帶乳糜瀉易感基因的人群并不罕見[2]，提示乳糜瀉在我國的真實(shí)患病數(shù)量可能遠(yuǎn)高于目前的診斷病例數(shù)量，應(yīng)引起重視。乳糜瀉的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，典型者可以表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，也可以為貧血、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)痛、皰疹性皮炎等消化系統(tǒng)外表現(xiàn)，部分患者甚至無任何癥狀。乳糜瀉的診斷與治療較為簡單，建立診斷僅需進(jìn)行特異性血清抗體篩查及內(nèi)鏡十二指腸活檢，而目前乳糜瀉唯一的治療手段是終生無麩質(zhì)飲食(GFD)。但是由于對疾病認(rèn)識不足，大多數(shù)臨床醫(yī)生仍不能識別乳糜瀉的高風(fēng)險人群，導(dǎo)致乳糜瀉的早期漏診率較高，患者發(fā)展出嚴(yán)重并發(fā)癥的情況多見。本研究通過分析我院收治的13例乳糜瀉患者資料，以期提高臨床醫(yī)師對該疾病的認(rèn)識，減少漏診與誤診。

對象與方法

1.對象：納入2004年1月～2017年12月于我院住院并最終確診為乳糜瀉的患者13例。乳糜瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013年美國胃腸病學(xué)會發(fā)布的臨床指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，需同時符合以下幾項(xiàng)：(1)接受檢查時常規(guī)飲食中存在麩質(zhì)攝入；(2)乳糜瀉血清特異性抗體陽性，包括抗組織轉(zhuǎn)谷酰胺酶抗體(tTG-Ab)、抗肌內(nèi)膜抗體(EMA)、抗脫酰胺基麥醇溶蛋白多肽抗體(DGP-Ab)或抗麥膠蛋白抗體(AGA)；(3)十二指腸多部位黏膜活檢可見絨毛萎縮及皺襞消失、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量增加。應(yīng)用改良Marsh分級方法對黏膜病變分級，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 改良Marsh分級

2.方法：通過我院出入院登記系統(tǒng)調(diào)取納入患者的資料，詳細(xì)記錄患者的人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、體重下降程度、血常規(guī)、肝功能、乳糜瀉血清特異性抗體、內(nèi)鏡下表現(xiàn)和病理特點(diǎn)、治療方案及預(yù)后。

結(jié) 果

1.基本資料：13例患者中，男10例，女3例，平均發(fā)病年齡(43.9±18.0)歲，其中發(fā)病年齡>50歲者4例，占30.7%。診斷時平均年齡(50.5±14.2)歲，其中診斷時年齡>50歲者7例，占53.8%。13例均為漢族，均無乳糜瀉家族史。

2.臨床資料：13例患者均以慢性腹瀉起病，腹瀉頻率為每日(10±4)次，腹瀉量為(1 428±731)ml/d。10例(76.0%)患者表現(xiàn)為水樣便，2例(15.4%)為糊狀便，5例(38.5%)大便中含有食物殘?jiān)?例(23.1%)可見明顯油滴。大便蘇丹Ⅲ染色陽性者5例(38.5%)。所有患者均無黏液膿血便，但5例(38.5%)患者曾出現(xiàn)大便潛血陽性。接受D木糖試驗(yàn)的11例患者結(jié)果均為陽性。伴隨的消化系統(tǒng)癥狀包括腹痛1例，腹脹7例，納差8例。所有患者均伴體重下降，起病后體重平均下降(13.7±7.4)kg，入院時13例患者平均BMI為(18.61±3.49)kg/m2。最常見的消化系統(tǒng)外表現(xiàn)為甲狀腺功能減低(簡稱甲減，5例)，此外有1例患者同時患有關(guān)節(jié)炎和選擇性免疫球蛋白A(IgA)缺乏。見表2。

表2 13例乳糜瀉患者臨床表現(xiàn)

3.營養(yǎng)狀況：13例患者的平均血紅蛋白水平為(99±14)g/L，血紅蛋白<110 g/L者9例(69.2%)。9例患者曾行鐵四項(xiàng)檢查，其中8例血清鐵低于正常值下限，1例鐵蛋白低于正常值下限。3例患者行血25羥維生素D3[25(OH)D3]檢查，結(jié)果均提示嚴(yán)重缺乏。見表3。

表3 13例乳糜瀉患者營養(yǎng)狀況

4.診斷信息：13例患者均至少有1項(xiàng)乳糜瀉特異性血清抗體陽性，其中IgA-EMA陽性者8例，IgG-EMA陽性者5例，IgA-AGA陽性者11例，IgG-AGA陽性者9例，同時滿足EMA及AGA陽性的患者共9例。13例患者均未查tTG-Ab。13例患者均接受內(nèi)鏡檢查，內(nèi)鏡下可見小腸黏膜粗糙不平、呈粗顆粒樣改變(5例，38.5%)，伴黏膜充血水腫(2例，15.4%)，有片狀糜爛或淺潰瘍(2例，15.4%)，絨毛樣結(jié)構(gòu)消失或絨毛變短(4例，30.8%),僅有1例(7.7%)內(nèi)鏡下檢查未見明顯異常。小腸黏膜活檢病理可見十二指腸黏膜呈慢性炎癥性改變，絨毛縮短或萎縮(13例，100%)，固有層較多漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(10例，77.0%)。對患者進(jìn)行改良Marsh分級，10例符合Marsh 3級，1例符合Marsh 2級，2例信息不全。其中1例患者十二指腸病理檢查結(jié)果提示十二指腸絨毛結(jié)構(gòu)消失，十二指腸及胃竇伴大量淋巴細(xì)胞浸潤，結(jié)合免疫組化CD3(+)、CD20(+)、CD38(+)、CD79α(++)、Ki-67指數(shù)約20%，診斷為黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤。見表4。

表4 13例乳糜瀉患者的血清抗體及十二指腸病理學(xué)特點(diǎn)

5.治療與隨訪：開始GFD后，大部分患者(11例，84.6%)腹瀉癥狀迅速緩解，大便轉(zhuǎn)為成形軟便；1例癥狀未改善者為MALT淋巴瘤患者；另1例患者在開始GFD后，腹瀉量仍達(dá)到每日1 500 ml，并存在難以糾正的電解質(zhì)紊亂、血細(xì)胞三系減少及凝血功能異常，考慮淋巴增殖性疾病可能。患者隨即復(fù)查胃鏡，并于十二指腸取多點(diǎn)活檢，十二指腸病理檢查結(jié)果可見黏膜內(nèi)大量T淋巴細(xì)胞及散在B淋巴細(xì)胞浸潤，CD3(+++)，CD20(++)，CD138(散在+)，T細(xì)胞受體基因重排陽性，結(jié)合患者長達(dá)5年的乳糜瀉癥狀及抗體陽性，診斷為繼發(fā)性腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤(EATL)。

討 論

乳糜瀉在西方國家的患病率約為1%，但我國報(bào)道的病例數(shù)量較少[4]。腹瀉是乳糜瀉的典型癥狀之一，易感人群攝入麩質(zhì)后引起的免疫反應(yīng)導(dǎo)致小腸吸收功能不良并引起滲透性腹瀉。從本研究的13例患者中可以看到，乳糜瀉相關(guān)腹瀉主要表現(xiàn)為水樣瀉、脂肪瀉，腹瀉量較大。由于對乳糜瀉認(rèn)識缺乏及診斷條件有限，腹瀉常轉(zhuǎn)為難以控制的慢性腹瀉。因此多數(shù)患者出現(xiàn)明顯體重下降，并伴有貧血、鐵及維生素D缺乏等營養(yǎng)不良。

乳糜瀉的診斷相對簡單，對于疑診患者一般僅需進(jìn)行特異性血清抗體檢測及內(nèi)鏡下十二指腸黏膜活檢[3,5]。目前指南所推薦的篩查抗體首選為tTG-Ab，其敏感性及特異度均可達(dá)90%～95%[6]。但遺憾的是，由于條件所限，我院患者均未進(jìn)行此項(xiàng)檢查，而是行EMA及AGA檢測。AGA是較早用于乳糜瀉診斷的特異性抗體，一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，其敏感性為60.9%～96.0%，特異度為79.4%～93.8%，各研究中也存在較大異質(zhì)性，因此目前已經(jīng)不再為指南所推薦[7]。EMA檢測的敏感性(95%)及特異度(99%)均較高，但費(fèi)用較貴[8]。雖然兩種抗體均具有診斷能力，但已不是目前所推薦的一線方法，提示我國對于乳糜瀉的診斷手段需要提高。

十二指腸黏膜活體組織檢查目前仍然是診斷乳糜瀉的金標(biāo)準(zhǔn)。乳糜瀉特征性改變包括絨毛萎縮、隱窩增生及上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多[3,5]。本研究中納入的患者均有以上病理特征，其中10例符合Marsh 3級標(biāo)準(zhǔn)。但是在統(tǒng)計(jì)信息時，我們發(fā)現(xiàn)對于活檢組織的病理描述還存在不規(guī)范之處。首先，由于乳糜瀉導(dǎo)致的病變可能存在點(diǎn)片狀分布，指南推薦在十二指腸進(jìn)行多部位活檢，包括球部至少2塊，遠(yuǎn)端至少4塊[9]。其次，由于Marsh分級不能夠量化描述病理改變，因此部分指南推薦病理報(bào)告中應(yīng)包含標(biāo)本數(shù)量、制片時的切割方向及絨毛高度與隱窩深度的比值(正常為3∶1)。此外，值得注意的是，很多其他疾病可能導(dǎo)致小腸絨毛萎縮，如普通變異型免疫缺陷病(CVID)、選擇性IgA缺乏癥等免疫缺陷病，自身免疫性腸病、1型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病及感染性疾病等，需結(jié)合患者其他信息進(jìn)行綜合分析。

乳糜瀉是一種全身性疾病，因此在建立診斷的同時應(yīng)該注意完善全身情況的評估。評估內(nèi)容應(yīng)包括自身免疫性疾病的篩查，如自身免疫性甲狀腺疾病、自身免疫性肝炎等，以及是否存在鐵、維生素D和維生素B12的缺乏。骨密度降低也是乳糜瀉較常見的消化系統(tǒng)外表現(xiàn)之一，因此建議在評估及隨訪中加入骨密度檢查。開始GFD治療后的重復(fù)內(nèi)鏡檢查是評估患者腸道愈合情況的重要途徑，一般建議在開始GFD 6個月～2年時重復(fù)內(nèi)鏡檢查及十二指腸活檢。但是患者的愈合速度往往存在較大差別，且首診時年齡越大，腸道愈合越慢，出現(xiàn)治療無反應(yīng)性乳糜瀉(NSCD)的可能性也更高。

近年來，乳糜瀉的死亡率呈升高趨勢，其中最常見的死因是腸道非霍奇金淋巴瘤及小腸癌[10]。難治性乳糜瀉(RCD)則是導(dǎo)致乳糜瀉預(yù)后不良的重要原因。RCD定義為12個月以上嚴(yán)格GFD后癥狀持續(xù)存在或出現(xiàn)反復(fù)，患者有吸收不良表現(xiàn)和小腸絨毛萎縮，并排除淋巴瘤(表5)[3]。根據(jù)腸道活檢分離的T淋巴細(xì)胞種類，RCD可分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型RCD的腸黏膜中浸潤的淋巴細(xì)胞為多克隆型T細(xì)胞，而Ⅱ型為單克隆型。Ⅱ型RCD患者中有50%將在診斷后4～6年內(nèi)發(fā)展為EATL。Ⅰ型RCD患者的5年生存率為93%，Ⅱ型RCD僅為44%[11]。而EATL的2年生存率僅為15%～20%[12]。RCD非常少見，僅影響1%～2%的患者，但是50歲以上才得到診斷的乳糜瀉患者對于GFD的反應(yīng)均不佳，RCD或NSCD的發(fā)病率較高，因此指南推薦對于所有首診時年齡>50歲的患者進(jìn)行Ⅱ型RCD的篩查。我院收治的患者得到診斷時的平均年齡達(dá)50.5歲，且病程較長，以上均為RCD及乳糜瀉相關(guān)淋巴增殖性疾病的高危因素。在臨床表現(xiàn)方面，RCD患者由于小腸吸收不良及腫瘤高代謝狀態(tài)導(dǎo)致常出現(xiàn)更加嚴(yán)重的營養(yǎng)不良，因此對于體重明顯下降的患者也需著重篩查[13]。

表5 RCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

RCD的診斷較為復(fù)雜，除需常規(guī)進(jìn)行的TCR分型外，還需要用小腸黏膜樣品進(jìn)行流式細(xì)胞學(xué)檢測，若異常的上皮內(nèi)T淋巴細(xì)胞的比例>20%，則可以認(rèn)為是Ⅱ型RCD，若<20%則為Ⅰ型RCD。對于無法進(jìn)行流式細(xì)胞學(xué)檢測的醫(yī)學(xué)中心，則應(yīng)選擇針對CD3及CD8的免疫組化染色作為初步篩查[14]。異常的T淋巴細(xì)胞群的定義是在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)CD3，但是細(xì)胞表面缺乏CD3、CD4、CD8、TCR等T淋巴細(xì)胞標(biāo)記的細(xì)胞[15]。糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可以用于Ⅰ型RCD的治療，但是對于Ⅱ型RCD，除了更加嚴(yán)格的GFD和營養(yǎng)支持，目前仍無較好的治療措施[16]，并且目前也未找到可以預(yù)防乳糜瀉向Ⅱ型RCD發(fā)展的方法。正在研究中的治療方法包括克拉屈濱治療[17]、自體干細(xì)胞移植及白細(xì)胞介素(IL)-15的封閉抗體[18]。

我院收治的患者多因嚴(yán)重的慢性腹瀉入院，但是需要注意的是，更多的乳糜瀉患者可能表現(xiàn)為較輕的胃腸道不適、營養(yǎng)缺乏及消化道外癥狀，甚至很多患者無任何不適表現(xiàn)。乳糜瀉的早期診斷可以減少麩質(zhì)對于腸道及全身長期持續(xù)性損害，從而為患者帶來更好的預(yù)后。我國既往報(bào)道的乳糜瀉發(fā)病率較低，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，乳糜瀉在我國可能并非罕見病[19]，因此我們需要提高對于乳糜瀉的認(rèn)識，增加相關(guān)的篩查，規(guī)范診療過程，并且推廣廉價易得的GFD。