蔡士銘 李月紅

腫瘤相關(guān)性腎損傷以急性腎損傷(AKI)最為常見，其原因包括腫瘤本身、腫瘤相關(guān)并發(fā)癥和藥物治療的不良反應(yīng)。腫瘤患者AKI的發(fā)生增加了其全因死亡率，影響化療藥物使用劑量，增加藥物不良反應(yīng)，降低腫瘤緩解率[1]。因此，腫瘤相關(guān)AKI的預(yù)防、早期診斷和治療非常重要。

一、腫瘤相關(guān)性AKI的危險因素

腫瘤相關(guān)性AKI的危險因素包括患者因素和腫瘤相關(guān)因素。年齡>65歲的腫瘤患者有基礎(chǔ)疾病[慢性腎臟病、糖尿病，長期使用腎毒性藥物(如非甾體抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等)，合并疾病(如肝硬化、心力衰竭、腎病綜合征等)]，有效循環(huán)容量下降，腎臟低灌注，增加AKI的風(fēng)險。腫瘤本身也可直接引起腎臟損害，其他相關(guān)因素還包括感染引起膿毒血癥、腫瘤相關(guān)尿路梗阻、腫瘤溶解綜合征、高鈣血癥、化療藥物毒性、造血干細(xì)胞移植(HSCT)術(shù)后等?；A(chǔ)情況差的腫瘤患者和有上述危險因素的高危患者要及早干預(yù)，糾正可逆高危因素，避免AKI的發(fā)生。

二、血液系統(tǒng)腫瘤相關(guān)AKI

血液系統(tǒng)腫瘤(如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等)患者是AKI高風(fēng)險人群。白血病、淋巴瘤容易浸潤腎臟，腫瘤細(xì)胞浸潤引起腎小管阻塞、微循環(huán)障礙，導(dǎo)致AKI發(fā)生。AKI患者影像學(xué)檢查結(jié)果中可見腎臟增大，腎臟穿刺病理檢查結(jié)果中可見腎間質(zhì)腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤。多發(fā)性骨髓瘤常引起輕鏈管型腎病，研究發(fā)現(xiàn)20%～50%的多發(fā)性骨髓瘤患者可伴有AKI，常見原因是單克隆免疫球蛋白和游離輕鏈過度產(chǎn)生導(dǎo)致管型腎病。其他原因還包括輕鏈相關(guān)近端腎小管壞死伴或不伴Fanconi綜合征、輕鏈沉積病、淀粉樣變性病(多見于λ輕鏈)、高鈣血癥和高尿酸血癥等[2]。

血液腫瘤患者伴血肌酐升高時，需行尿常規(guī)、24小時尿蛋白、血、尿蛋白電泳、血、尿游離輕鏈、腎臟超聲檢查,必要時行腎臟病理檢查以明確AKI病因。溶菌酶尿引起的AKI常見于急性髓細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病患者，主要機(jī)制為此類腫瘤細(xì)胞釋放大量溶菌酶，溶菌酶經(jīng)腎小球濾過后主要經(jīng)近端小管重吸收，引起腎小管損傷。

三、HSCT相關(guān)AKI

血液腫瘤患者行HSCT前、后因其免疫功能下降、中性粒細(xì)胞缺乏，易發(fā)生嚴(yán)重感染和膿毒血癥。膿毒血癥時循環(huán)血容量下降、腎臟灌注減少，急性腎小管壞死風(fēng)險增加。此外，細(xì)胞因子活化、內(nèi)皮損傷和微血栓形成也是AKI的形成因素。HSCT相關(guān)AKI的原因還包括化療或放療損傷、肝竇阻塞綜合征、血栓性微血管病變、移植物抗宿主病、腎毒性藥物等。危險因素包括高齡、基礎(chǔ)腎小球濾過率低、高血壓、使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、全身放療等。同種異體或自體移植及化療強(qiáng)度不同，HSCT相關(guān)AKI發(fā)生率也不相同，為15%～73%。清髓處理或同種異體HSCT患者AKI發(fā)生率較高，其中5%～30%的患者需行腎臟替代治療。

急性移植物抗宿主病主要是因細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起腎臟損害，嘔吐、腹瀉導(dǎo)致循環(huán)血容量下降，使腎臟血流量灌注減少，AKI風(fēng)險增加。HSCT后肝臟排異或使用肝毒性藥物引起患者肝功能損傷，可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征，表現(xiàn)為肝臟腫大、黃疸、少尿、腹水、肝腎綜合征等。肝竇阻塞綜合征是AKI的獨立危險因素[3]，不易自行緩解，部分患者需腎臟替代治療。HSCT相關(guān)血栓性微血管病(TMA)也可引起AKI，甚至進(jìn)展為慢性腎臟病(CKD)，危險因素包括移植物抗宿主病、供/受者錯配、嚴(yán)重病毒感染等。移植物抗宿主病或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑藥物可因?qū)?nèi)皮細(xì)胞的直接毒性引起TMA[4]，治療時要停用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或血漿置換等[5]。利妥昔單抗用于此類患者的治療還需更多臨床數(shù)據(jù)支持。Hingorani等[6]研究結(jié)果顯示，HSCT后6個月～10年中有7%～48%的患者發(fā)展為CKD。

四、腫瘤溶解綜合征相關(guān)AKI

在腫瘤治療過程中，腫瘤溶解綜合征可引起AKI。引起腫瘤溶解綜合征的危險因素包括對化療高度敏感的惡性腫瘤(如淋巴瘤和白血病)、腫瘤負(fù)荷高、使用細(xì)胞溶解化療方案、乳酸脫氫酶升高(>1 500 IU)及有腎臟基礎(chǔ)疾病等[7]。容易引起腫瘤溶解綜合征的惡性腫瘤主要包括非霍奇金淋巴瘤、急性髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病及各種實體瘤，死亡率可高達(dá)21%。腫瘤溶解綜合征的機(jī)制為化療后腫瘤細(xì)胞樣物質(zhì)釋放，細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致腎小管損傷，引起高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥等，導(dǎo)致急性尿酸性腎病、磷酸鈣沉積引起尿路結(jié)石等。尿酸、磷酸鈣和(或)黃嘌呤晶體可引起急性腎小管阻塞和腎小管間質(zhì)腎炎，高尿酸血癥還可導(dǎo)致腎血管收縮、活性氧自由基形成及炎性細(xì)胞因子釋放，促進(jìn)AKI的發(fā)生[8]。

腫瘤溶解綜合征相關(guān)AKI通常在化療后24小時左右發(fā)生，預(yù)防十分重要，尤其是對于腫瘤負(fù)荷高、基礎(chǔ)腎小球濾過率低、對化療藥物敏感的腫瘤患者。糾正電解質(zhì)紊亂、降低血尿酸、充分水化可降低AKI風(fēng)險，也可在化療前對高?；颊哌M(jìn)行靜脈補(bǔ)液[9]。水化可降低血尿酸、血磷和血鉀濃度，增加腎臟血流量，維持正常電解質(zhì)平衡。

五、高鈣血癥相關(guān)AKI

20%～30%的腫瘤患者合并高鈣血癥(尤其是多發(fā)性骨髓瘤、鱗狀細(xì)胞癌等)，高鈣血癥可引起腎臟入球小動脈收縮或通過兒茶酚胺釋放使腎血管收縮，腎臟血流灌注減少，還可激活髓襻鈣敏感受體導(dǎo)致鈉丟失，通過抑制遠(yuǎn)端腎小管精氨酸加壓素活性，引起水排泄增加[10],造成全身循環(huán)血容量減少、腎臟供血不足，從而導(dǎo)致AKI。當(dāng)鈣磷乘積>70 mg2/dl2時，容易引起磷酸鈣沉積于腎臟，增加AKI的發(fā)生風(fēng)險?？刹扇§o脈補(bǔ)液降低血鈣水平，增加腎臟血流灌注，改善腎小球濾過率。也可使用帕米膦酸鹽糾正高鈣血癥，藥物劑量需根據(jù)患者腎功能進(jìn)行調(diào)整。

六、藥物相關(guān)AKI

藥物相關(guān)AKI通常與使用的化療藥物和免疫抑制劑等有關(guān)。常見腎臟損害主要包括急性腎小管壞死、急性間質(zhì)性腎炎、腎小球和腎血管損傷等。腫瘤治療主要包括傳統(tǒng)化療、靶向治療和免疫治療。

傳統(tǒng)化療藥物可損傷腎小管、腎間質(zhì)、腎小球和腎血管，引起多種形式的AKI?；熕幬锟蓪?dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放血管性血友病因子多聚體和纖溶酶原激活物抑制劑，導(dǎo)致腎臟微血管中纖原蛋白沉積、血小板聚集，引起TMA。此時應(yīng)停用化療藥物或采取血漿置換[11]。許多化療藥物易引起急性腎小管壞死，如鉑類藥物(順鉑和卡鉑)、異環(huán)磷酰胺、培美曲塞、唑來膦酸鹽等，其通過直接細(xì)胞毒性引起細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生活性氧自由基和氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起線粒體損傷和腎小管上皮受損[12]。

甲氨蝶呤引起的AKI與晶體沉積有關(guān)，晶體沉積使腎小管阻塞并引起間質(zhì)炎癥反應(yīng)，可采取靜脈水化、堿化尿液進(jìn)行預(yù)防，毒素蓄積嚴(yán)重時需要血液透析治療。

抗腫瘤靶向治療藥物主要是針對特定惡性腫瘤突變基因，抑制與腫瘤生長相關(guān)的致癌信號級聯(lián)反應(yīng)以達(dá)到治療效果。部分患者使用后也會引起AKI、蛋白尿、高血壓及電解質(zhì)紊亂等。針對血管內(nèi)皮生長因子的靶向抗血管生成藥物(如貝伐單抗、阿昔替尼、索拉非尼和舒尼替尼)可能會引起TMA、局灶節(jié)段性腎小球硬化、急性間質(zhì)性腎炎而導(dǎo)致AKI發(fā)生[13]。

絲氨酸/蘇氨酸激酶BRAF抑制劑(維羅非尼和達(dá)帕菲尼)相關(guān)AKI則通常與藥物劑量有關(guān)。部分藥物(如克唑替尼)停用后，腎小管間質(zhì)損傷可部分逆轉(zhuǎn)[14]。其他免疫治療藥物包括干擾素、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4抑制劑、程序性死亡受體-1抑制劑等，均可引起AKI和蛋白尿。嵌合抗原受體T細(xì)胞則可引起毛細(xì)血管滲漏綜合征，引起腎前性AKI。常見抗腫瘤藥物引起腎臟損傷部位或病理類型見表1。

表1 常見抗腫瘤藥物引起腎臟損傷部位或病理類型

其他引起AKI的藥物還包括非甾體抗炎藥、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等，均可引起腎小動脈收縮。碘造影劑可增加造影劑腎病風(fēng)險，高滲(>1 400 mOsm/kg)或低滲(600～800 mOsm/kg)造影劑均會導(dǎo)致AKI的發(fā)生風(fēng)險較高，根據(jù)腎功能選擇其用量并加強(qiáng)水化可降低腎損傷風(fēng)險?？垢腥舅幬锶鐑尚悦顾谺、氨基糖苷類、萬古霉素等均為腎毒性藥物，需警惕并根據(jù)腎功能調(diào)整用量。

綜上，腫瘤相關(guān)AKI與多種因素有關(guān)，高齡、基礎(chǔ)腎功能差、合并多臟器功能不全或長期使用腎毒性藥物的腫瘤患者，在抗腫瘤藥物選擇上需根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整。及早發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，糾正電解質(zhì)紊亂，及時給予治療可降低AKI風(fēng)險，改善患者預(yù)后。