李湛 毛永輝

急性腎損傷(AKI)是全球范圍常見的疾病之一，其發(fā)生率及死亡率呈逐年升高趨勢。腫瘤患者由于感染、膿毒血癥、溶瘤綜合征(TLS)、腎臟侵犯及腫瘤相關(guān)治療等因素而導(dǎo)致AKI的發(fā)生。AKI進(jìn)一步延遲患者的住院時(shí)間，阻礙患者可選擇的腫瘤治療，最終影響其療效及預(yù)后。目前臨床醫(yī)師對腫瘤相關(guān)腎臟損傷缺乏足夠認(rèn)識和重視。本文對腫瘤相關(guān)性AKI的危險(xiǎn)因素、診斷及常見病因等進(jìn)行闡述，以期提高臨床對此類疾病的認(rèn)識。

一、腫瘤相關(guān)性AKI的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素

由于腫瘤類型及分期不同，且AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，目前腫瘤患者AKI的發(fā)病率差異較大。2011年丹麥學(xué)者Christiansen等[1]研究發(fā)現(xiàn)，25.8%的腫瘤患者發(fā)生AKI,以RIFLE標(biāo)準(zhǔn)診斷，確診腫瘤后的第1年，AKI的發(fā)病率為258/1 000人年，第1年和第5年的AKI發(fā)生率分別為17.5%和27.0%。AKI常見于腎癌、肝癌及多發(fā)骨髓瘤患者，發(fā)生率分別為44.0%、33.0%和31.8%。整體而言，血液系統(tǒng)腫瘤患者AKI的發(fā)生率普遍高于實(shí)體腫瘤[2-3]，其AKI發(fā)生率波動于18.3%～36.0%；骨髓瘤患者確診時(shí)AKI的發(fā)生率為30%～40%，在隨后的病程中，AKI的累積發(fā)生率更高，達(dá)50%[4]。我國Jin等[5]橫斷面分析了2013年全國44家醫(yī)院的住院患者，以2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KIDGO)-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)和擴(kuò)充標(biāo)準(zhǔn)(血肌酐在住院期間升高或降低50%)定義AKI，7 604例AKI患者入組分析，其中腫瘤相關(guān)性AKI比例為18.6%(1 418/7 604)，腫瘤相關(guān)性AKI發(fā)生率最高為消化系統(tǒng)腫瘤(50.1%)，其次是生殖系統(tǒng)腫瘤(15.3%)、血液系統(tǒng)腫瘤(13.1%)、呼吸系統(tǒng)腫瘤(11.8%)及其他系統(tǒng)腫瘤(8.3%)。

腫瘤患者發(fā)生AKI受較多因素影響，常見的危險(xiǎn)因素包括膿毒血癥、腫瘤直接侵犯腎臟、代謝及電解質(zhì)紊亂、腎毒性抗腫瘤藥物、老年和女性患者、既往存在慢性腎臟病(CKD)、糖尿病及體液丟失(嘔吐及腹瀉導(dǎo)致)或腎臟灌注不足等。根據(jù)腫瘤的相關(guān)性與否將腫瘤患者AKI的危險(xiǎn)因素分為患者相關(guān)危險(xiǎn)因素及腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素，見表1。

表1 腫瘤患者AKI的危險(xiǎn)因素

二、腫瘤相關(guān)性AKI的診斷

腫瘤相關(guān)性AKI的診斷沿用了普通患者AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前主要是基于血肌酐及尿量變化。由于腫瘤患者中老年人比例較大，且易合并營養(yǎng)不良等因素，因此，通過檢測血肌酐診斷AKI易發(fā)生漏診及滯后診斷。血清胱抑素C是另一項(xiàng)反映腎功能變化的指標(biāo)，其不受肌肉含量及腎小管分泌的影響，有學(xué)者認(rèn)為其更適用于診斷腫瘤患者AKI。診斷AKI的新型生物標(biāo)記物主要分為3類：第1類是炎性生物標(biāo)記物，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-18等；第2類為細(xì)胞損傷相關(guān)標(biāo)記物，如腎臟損傷分子-1(KIM-1)、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)等；第3類為細(xì)胞循環(huán)標(biāo)記物，如尿液金屬蛋白酶-2組織抑制劑(TIMP-2)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(IGFBP-7)等。目前關(guān)于何種生物學(xué)標(biāo)記物最適合腫瘤患者AKI診斷尚無定論，仍需要更深入的研究進(jìn)一步探討。

三、TLS與AKI

TLS是腫瘤急癥之一，腫瘤細(xì)胞溶解，細(xì)胞內(nèi)大量鉀、磷及尿酸釋放入血，導(dǎo)致機(jī)體代謝及電解質(zhì)紊亂，引起一系列臨床綜合征。TLS常發(fā)生于腫瘤負(fù)荷較大，且對化療藥物敏感的非霍奇金淋巴瘤及急性淋巴細(xì)胞白血病患者化療期間。有研究結(jié)果顯示，發(fā)生TLS的腫瘤患者住院期間的死亡率為21%，70%的患者至少經(jīng)歷1次嚴(yán)重的并發(fā)癥(膿毒血癥、腎臟透析、急性呼吸衰竭、應(yīng)用輔助機(jī)械通氣、心臟驟停等)[6]。

TLS導(dǎo)致AKI的發(fā)病機(jī)制主要包括以下方面：(1)高尿酸血癥、高磷血癥及鈣磷沉積加重，高黃嘌呤血癥等因素導(dǎo)致腎臟遠(yuǎn)端腎小管形成結(jié)晶；(2)腫瘤細(xì)胞因子導(dǎo)致腎間質(zhì)小管炎性損傷；(3)高尿酸血癥導(dǎo)致腎血管收縮，發(fā)生氧化應(yīng)激，釋放炎性細(xì)胞因子。目前相關(guān)指南建議根據(jù)腫瘤類型、腫瘤負(fù)荷情況、治療方案、治療的預(yù)期反應(yīng)和腎功能等情況對TLS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級，合理制定監(jiān)測和預(yù)防TLS的策略[7]。

水化治療可改善腎臟灌注和腎小球?yàn)V過，增加尿量，降低尿酸及鈣、磷等物質(zhì)在腎小管的沉積和結(jié)晶，被推薦用于所有接受化療的血液系統(tǒng)腫瘤患者，尤其是具有中高危險(xiǎn)因素的患者。由于堿化尿液可能加重鈣、磷在腎小管的沉積，目前此治療只推薦用于出現(xiàn)代謝性酸中毒的患者。此外，降尿酸藥物(別嘌呤醇、非布司他、拉布立酶)也可通過抑制血尿酸升高有效地預(yù)防TLS的發(fā)生。近期一項(xiàng)研究表明，拉布立酶降低血尿酸的療效優(yōu)于別嘌呤醇，但TLS患者最終的臨床預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。對于別嘌呤醇不耐受或存在禁忌證患者，可考慮使用此類藥物預(yù)防TLS。對葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏的患者，拉布立酶可導(dǎo)致溶血性貧血，臨床上禁止使用。對于嚴(yán)重的TLS患者，尤其出現(xiàn)少尿性AKI的患者，在水化及降尿酸治療基礎(chǔ)上，可予以腎臟替代治療，快速糾正電解質(zhì)及代謝紊亂，改善患者近期預(yù)后。

四、多發(fā)性骨髓瘤與AKI

大約50%的骨髓瘤患者在疾病進(jìn)程中會出現(xiàn)AKI或發(fā)展為CKD。在新診斷的骨髓瘤患者中，有20%～50%可同時(shí)發(fā)現(xiàn)AKI或CKD。骨髓瘤導(dǎo)致AKI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，最常見的病因?yàn)楣苄湍I病，由于大量具有腎毒性的單克隆球蛋白及輕鏈過度生成，并大量沉積在遠(yuǎn)曲腎小管形成管型堵塞腎小管，導(dǎo)致腎臟小管及間質(zhì)急性或慢性損傷。發(fā)生腎損傷的骨髓瘤患者與未發(fā)生腎損傷患者比較，其生存率更低；骨髓瘤患者發(fā)生AKI且未能脫離透析的患者預(yù)后更差。

管型腎病主要的治療手段包括充分水化、糾正電解質(zhì)及代謝紊亂、原發(fā)病治療(化療)等。由于單克隆輕鏈?zhǔn)枪苄湍I病的核心致病因素，近年來人們試圖通過新型的血液凈化模式(高截留血液透析)加強(qiáng)游離輕鏈的清除，從而改善腎臟功能。高截留血液透析由于濾器膜孔徑大，通透性高，可有效清除分子量較大的游離輕鏈，近年來被用于治療管型腎病。但近期的兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究均未能發(fā)現(xiàn)高截留血液透析較傳統(tǒng)的血液透析濾過模式能更好地改善腎臟預(yù)后[9-10]。

五、高鈣血癥與AKI

高鈣血癥發(fā)生于20%～30%的惡性腫瘤患者中，尤其在多發(fā)性骨髓瘤及鱗狀細(xì)胞肺癌患者中更常見，也是AKI的常見病因之一[11]。高鈣血癥導(dǎo)致AKI的發(fā)病機(jī)制包括以下方面：(1)通過加強(qiáng)入球小動脈收縮，減少腎臟血流灌注；(2)激活髓袢升段鈣敏感受體、抑制鈉-鉀-氯離子轉(zhuǎn)移泵，導(dǎo)致腎小管內(nèi)尿鈉及水分大量丟失；(3)腎小管內(nèi)鈣磷沉積形成結(jié)晶或結(jié)石導(dǎo)致腎內(nèi)梗阻性腎?。?4)惡心、嘔吐、納差導(dǎo)致胃腸道水分丟失等。高鈣血癥的持續(xù)時(shí)間可能影響AKI的發(fā)生及腎功能的恢復(fù)，盡快降低血鈣水平可有效預(yù)防AKI發(fā)生并改善患者預(yù)后。及時(shí)、大量的靜脈補(bǔ)液治療可改善腎臟灌注，并加速鈣離子排出。目前臨床上不建議補(bǔ)液聯(lián)合使用利尿藥物(加重腎小管內(nèi)鈣鹽沉積)加速血鈣排除及預(yù)防AKI發(fā)生。此外，二膦酸鹽類及地諾單抗[中和核因子(NF)-κB受體活化因子配體(RANKL)，其作用為抑制破骨細(xì)胞活化、減少骨吸收]等降鈣藥物也可在補(bǔ)液基礎(chǔ)上聯(lián)合使用，可預(yù)防高鈣血癥的復(fù)發(fā)。嚴(yán)重高鈣血癥時(shí)，可采用血液透析治療快速降低患者血鈣水平。

六、抗腫瘤藥物與AKI

抗腫瘤藥物導(dǎo)致的AKI是所有腫瘤患者都可能面臨的問題。目前抗腫瘤藥物大致分為3類：(1)傳統(tǒng)化療藥物；(2)靶向藥物；(3)新型免疫療法藥物。各類抗腫瘤藥物導(dǎo)致AKI的發(fā)病機(jī)制亦存在不同。

1.傳統(tǒng)化療藥物與AKI

傳統(tǒng)化療藥物主要包括烷化劑、抗代謝藥物、抗癌抗生素等，可損傷腎臟各個(gè)部位(腎小管間質(zhì)、腎血管、腎小球)，導(dǎo)致AKI[12]。AKI最常見病因?yàn)榧毙阅I小管間質(zhì)損傷，代表藥物如鉑類(卡鉑)、異環(huán)磷酰胺、培美曲塞、唑來膦酸等，可通過腎小管上皮細(xì)胞直接毒性、激活細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激反應(yīng)、線粒體損傷等機(jī)制介導(dǎo)腎損傷。即使停用化療藥物并加強(qiáng)對癥支持治療，病情嚴(yán)重的AKI患者仍可進(jìn)一步發(fā)展為CKD。其他化療藥物如吉西他濱、絲裂霉素C、順鉑可損傷血管內(nèi)皮，發(fā)生血栓性微血管病(TMA)，出現(xiàn)嚴(yán)重AKI，甚至導(dǎo)致腎功能無法恢復(fù)，需要長期維持透析治療[13]。發(fā)生TMA時(shí)可采用血漿置換治療，但療效不確定，也可采用美羅華及依庫珠單抗(抗C5單克隆抗體)治療。此外，抗葉酸代謝類藥物(甲氨蝶呤)容易于腎小管形成結(jié)晶，導(dǎo)致腎小管阻塞及間質(zhì)損傷；大量水化及堿化尿液可預(yù)防及治療甲氨蝶呤導(dǎo)致的AKI，病情嚴(yán)重時(shí)，可予以血液透析及解毒藥物(glucarbidase)治療。甲氨蝶呤主要通過腎臟清除，AKI發(fā)生后其血藥濃度明顯升高，導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制，因此，使用此類藥物期間需密切監(jiān)測腎小球?yàn)V過率及血藥濃度，一旦發(fā)生AKI需及時(shí)進(jìn)行干預(yù)和治療。

2.靶向藥物與AKI

抗腫瘤靶向藥物可針對腫瘤生長的特異信號途徑阻斷腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此類藥物可高效地治療相關(guān)腫瘤，但研究發(fā)現(xiàn)其與患者AKI、蛋白尿、高血壓、電解質(zhì)紊亂密切相關(guān)。靶向藥物阻斷的腫瘤生長通路與腎臟功能相關(guān)通路存在重合，可能是此類藥物導(dǎo)致腎損傷的原因。抗血管生成類靶向藥物如貝伐單抗、索拉非尼、舒尼替尼等，其治療靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，易造成腎臟TMA，也有少量報(bào)道可發(fā)生局灶節(jié)段腎小球硬化癥(FSGS)和急性間質(zhì)性腎炎伴嚴(yán)重高血壓。停用相關(guān)藥物后大部分AKI可完全緩解。

3.新型免疫療法與AKI

免疫治療是腫瘤治療的重要組成部分，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPIs)近幾年不斷發(fā)展成為最重要的抗腫瘤藥物。研究發(fā)現(xiàn)，ICPIs導(dǎo)致的腎臟損傷相對少見，多數(shù)患者僅表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，無明確臨床癥狀；嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生少尿性AKI[14-16]。新近一項(xiàng)研究分析了1 016例使用ICPIs的患者，17%(169例)出現(xiàn)AKI，8%(82例)表現(xiàn)為持續(xù)性AKI，3%(30例)發(fā)生ICPIs誘導(dǎo)的AKI，平均AKI發(fā)生時(shí)間為ICPIs使用后106天[17]。AKI的主要病因是急性間質(zhì)性腎炎，10%的患者合并發(fā)熱及皮疹，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為血肌酐及嗜酸性粒細(xì)胞急性升高、低鈉血癥等。近期一項(xiàng)研究篩查了10年間(2008～2018年)使用ICPIs的6 412例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)16例實(shí)體或血液系統(tǒng)腫瘤患者發(fā)生AKI，14例患者病理表現(xiàn)為急性小管間質(zhì)性腎炎，15例患者停用ICPIs并使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，大部分患者獲得完全或部分腎臟緩解[18]。

七、腫瘤相關(guān)性AKI的治療決策

腫瘤相關(guān)性AKI的治療關(guān)鍵在于及時(shí)診斷AKI的病因，根據(jù)危險(xiǎn)因素及病因有針對性地進(jìn)行防治。對于病情嚴(yán)重的AKI患者何時(shí)開始腎臟替代治療，需要全面綜合地評價(jià)腫瘤患者情況后制定，往往需考慮如下因素：AKI是否可逆、腫瘤類型及其預(yù)后，患者發(fā)生AKI前的生活質(zhì)量及患者本人的意愿等。

八、小結(jié)

腫瘤相關(guān)AKI的病因復(fù)雜，其發(fā)生率差異較大，腫瘤相關(guān)AKI患者死亡率高，整體預(yù)后差。全面識別腫瘤患者AKI的危險(xiǎn)因素及病因，及時(shí)診斷AKI并合理制定有效的預(yù)防和治療措施，可有效減少AKI的發(fā)生，并改善腫瘤患者預(yù)后。